Noncovalent microarrays from synthetic amino-terminating glycans: Implications in expanding glycan microarray diversity and platform comparison

Glycan microarrays have played important roles in detection and specificity assignment of glycan recognition by proteins. However, the size and diversity of glycan libraries in current microarray systems are small compared to estimated glycomes, and these may lead to missed detection or incomplete assignment. For microarray construction, covalent and noncovalent immobilization are the two types of methods used, but a direct comparison of results from the two platforms is required. Here we develop a chemical strategy to prepare lipid-linked probes from both naturally derived aldehyde-terminating and synthetic amino-terminating glycans that addresses the two aspects: expansion of sequence-defined glycan libraries and comparison of the two platforms. We demonstrate the specific recognition by plant and mammalian lectins, carbohydrate-binding modules and antibodies and the overall similarities from the two platforms. Our results provide new knowledge on unique glycan-binding specificities for the immune receptor Dectin-1 toward β-glucans and the interaction of rotavirus P[19] adhesive protein with mucin O-glycan cores

Сравнительное изучение антиишемической активности триметазидина и соединения АЛМ-802 в условиях эндотелиальной дисфункции

Resume. Methods. Acute subendocardial myocardial ischemia in anesthetized rats (urethane 1300 mg/kg, i.p.) was caused by isoproterenol (20 |jg/kg/ min, i.v.). Endothelial dysfunction was induced, causing hyperhomocysteinemia in rats (methionine 3 g/kg intragastrically 1 time per day for 7 days). The aim. To study on the subendocardial ischemia model in rats the peculiarities of the anti-ischemic action of p-FOX inhibitor trimetazidine and trihydrochloride N1-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N2-{2-[(2,3,4-trimethoxybenzyl)amino]ethyl}-1,2-ethanediamine constructed on the basis of its structure (compound ALM-802) under conditions of endothelial dysfunction. Results. It was shown that in rats with an intact vascular bed and the reference drug trimetazidine (30 mg/kg, i.v.) and the compound ALM-802 (2 mg/kg, i.v.) demonstrated pronounced anti-ischemic activity, while in animals with endothelial dysfunction only the compound ALM-802 was effective. Conclusion. Endothelial dysfunction prevents the implementation of the trimetazidine anti-ischemic action, but does not affect on the compound ALM-802 effect. When studying the anti-ischemic properties of new pharmacological substances, it is advisable to carry out a certain part of the experiments in model experiments that reproduce endothelial dysfunction.Цель исследования. Изучить на модели субэндокардиальной ишемии у крыс особенности антиишемического действия p-FOX ингибитора триметазидина и сконструированного на основе его структуры тригидрохлорид N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина (соединение АЛМ-802) в условиях эндотелиальной дисфункции. Материал и методы. Острую субэндокардиальную ишемию миокарда у наркотизированных крыс (уретан 1300 мг/кг, в/б) вызывали путём инфузии изопротеренола (20 мкг/кг/мин, в/в). Эндотелиальную дисфункцию индуцировали, вызывая у крыс гипергомоцистеинемию (метионин 3 г/кг внутрижелудочно 1 раз в сутки в течение 7 дней). Результаты. Показано, что у крыс с интактным сосудистым руслом и эталонный препарат триметазидин (30 мг/кг, в/в), и соединение АЛМ-802 (2 мг/кг, в/в) проявляют выраженную антиишемическую активность, тогда как у животных с эндотелиальной дисфункцией эффективно только соединение АЛМ-802. Заключение. Эндотелиальная дисфункция препятствует реализации антиишемического действия триметазидина, но не влияет на таковое соединения АЛМ-802. При изучении антиишемических свойств новых фармакологических веществ определённую часть экспериментов целесообразно проводить в модельных экспериментах, воспроизводящих эндотелиальную дисфункцию

Кардиопротекторные эффекты соединения АЛМ-802 на моделях субэндокардиальной ишемии

The investigation purpose. N1-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N2-{2-[(2,3,4-trimethoxybenzyl)amino]ethyl}-1,2-ethanediamine (ALM-802 compounds) cardioprotective effect has been studied in rat models of subendocardial ischemia caused by isoproterenol and dobutamine. Material and methods. Acute subendocardial myocardial ischemia in anesthetized rats (urethane 1300 mg/kg, i.p.) was caused by infusion of isoproterenol (20 µg/kg/min i.v.) or dobutamine (80 µg/kg/min i.v.). Results. It was shown that in anesthetized rats, isoproterenol and dobutamine caused almost the same ST-segment depression in the II standard ECG lead. The compound ALM-802 (2 mg/kg i.v.), administered 2 minutes before the infusion start of isoproterenol or dobutamine, equally prevented the occurrence of ischemic changes on the ECG. Conclusion. The non-selective beta-adrenomimetic isoproterenol and the selective β1-adrenomimetic dobutamine cause subendocardial ischemia of the same intensity in anesthetized rats. The compound ALM-802 has a pronounced anti-ischemic effect on both models.Цель исследования. Изучить в сравнительном аспекте кардиопротективное действие N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4- триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина (соединения АЛМ-802) на моделях субэндокардиальной ишемии у крыс, вызываемой изопротеренолом и добутамином. Материал и методы. Острую субэндокардиальную ишемию миокарда у наркотизированных крыс (уретан 1300 мг/кг, в/б) вызывали путём инфузии изопротеренола (20 мкг/кг/мин, в/в) или добутамина (80 мкг/кг/мин, в/в). Результаты. Показано, что у наркотизированных крыс изопротеренол и добутамин вызывают практически одинаковую депрессию сегмента ST во II стандартном отведении ЭКГ. Соединение АЛМ-802 (2 мг/кг в/в), введённое за 2 мин до начала инфузии изопротеренола или добутамина, в равной степени предотвращало возникновение ишемических изменений на ЭКГ. Заключение. Неселективный β-адреномиметик изопротеренол и селективный β1-адреномиметик добутамин вызывают у наркотизированных крыс субэндокардиальную ишемию одинаковой интенсивности. Соединение АЛМ-802 обладает выраженным противоишемическим эффектом на обеих моделях.

Скрининг кардиотропной активности в ряду α, ω-диарилметильных производных бис-(ω-аминоалкил)аминов

Поиск новых оригинальных кардиотропных лекарственных средств, обладающих антарктической и антиишемической активностью, безусловно, является одной из наиболее актуальных задач, стоящих перед современной кардиофармакологией. В рамках решения этой проблемы впервые в ряду α, ω-диарилметильных производных бис- (ω -аминоалкил) аминов был проведён поиск соединений, обладающих подобной активностью

Поиск селективных блокаторов цинк-зависимых металлопротеиназ 2-го и 9-го типа в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот

The purpose of this study - search among the benzoylamino (phenyLsuLfonyL) amino-substituted cyclic aminoacids derivatives biologically active compounds exhibiting properties of the zinc-dependent metaLLproteinases 2nd and 9th type blockers which is known to pLay a key roLe in the pathogenesis of the myocardium earLy post-infarction remodeLing. In studying the effect of newLy synthesized compounds on metaLLoproteinase-9 LeveLs in bLood of rats with acute myocardiaL infarction were seLected compound Leader: 1-({4-[(4-chLorobenzoyL)amino]phenyL}suLfonyL-L-proLine, which effectiveLy bLocked the increase of this enzyme Level. Using echocardiography it was demonstrated that the seLected compound-Leader prevents the myocardiaL remodeLing deveLopment in the acute phase of experimentaL myocardiaL infarction, at Least not inferior to the reference inhibitor of metaLLoproteinases - doxycycLine.Цель настоящего исследования - поиск в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещённых циклических аминокислот биологически активных соединений, обладающих свойствами блокаторов, цинк-зависимых металлопротеиназ 2-го и 9-го типа, которые, как известно, играют ключевую роль в патогенезе раннего постинфарктного ремоделирования миокарда. При изучении влияния вновь синтезированных соединений на уровень экспрессии металлопротеиназы-9 в крови крыс с острым инфарктом миокарда было отобрано соединение-лидер - 1-({4-[(4-хлорбензоил) амино]фенил}сульфонил-1_-пролин, - которое эффективно блокирует повышения уровня этого фермента в крови. При помощи эхокардиографии показано, что отобранное соединение-лидер по своей способности препятствовать развитию ремоделирования миокарда в острейшую фазу экспериментального инфаркта миокарда, как минимум, не уступает эталонному ингибитору металлопротеиназ - доксициклину

Исследование кардиотропной активности орто-алкокси аналогов соединения АЛМ-802

New ortho-alkoxy analogs of the compound ALM-802 1a (N1-(2-methoxybenzyl)-N2-[2-((2-methoxybenzyl)amino)ethyl]ethane-1,2-diamine trihydrochloride) and 1b (N1-(2-ethoxybenzyl)-N2-[2-((2-ethoxybenzyl)amino)ethyl]ethane-1,2-diamine trihydrochloride), which differ from it by the presence of alkoxy groups in the phenyl rings only in the ortho positions. It was established that these structural changes lead to the disappearance of anti-ischemic activity. At the same time, antiarrhythmic activity was revealed in compound 1b on the models of aconitine and calcium chloride arrhythmias in rats (1 mg / kg, intravenously), which was absent in 1a.Синтезированы новые орто-алкокси аналоги соединения АЛМ-802 — 1a (N1-(2-метоксибензил)-N2-[2-((2-метоксибензил)амино)этил] этан-1,2-диамин тригидрохлорид) и 1b (N1-(2-этоксибензил)-N2-[2-((2-этоксибензил)амино)этил]этан-1,2-диамин тригидрохлорид), отличающиеся от него наличием алкокси-групп в фенильных кольцах только в орто-положениях. Установлено, что эти структурные изменения приводят к исчезновению антиишемической активности. В то же время у соединения 1b выявлена антиаритмическая активность на моделях аконитиновой и хлоридкальциевой аритмии у крыс (1 мг/кг, внутривенно), которая отсутствовала у 1a

Исследование влияния положения метокси-группы на кардиотропную активность соединения АЛМ-802

A new compound ALM-803 (trihydrochloride N1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N2-{2-[(3,4,5-trimethoxybenzyl)amino]ethyl}-1,2-ethanediamine) was synthesized as analog of ALM 802, differing from it by the position of the methoxy groups in the phenyl rings. It is established that this structural change leads to the disappearance of anti-ischemic activity and antiarrhythmic activity on the model of aconitine arrhythmia in rats, but the antiarrhythmic activity on models of chloride-calcium arrhythmia and electrical fibrillation of the heart of rats remained (1 mg/kg, intravenously).Синтезировано новое соединение АЛМ-803 (тригидрохлорид №-(3,4,5-триметоксибензил)-№-{2-[(3,4,5-триметоксибензил) амино]-этил}-1,2-этандиамина) - аналог АЛМ-802, отличающийся от него положением метокси-групп в фенильных кольцах. Установлено, что это структурное изменение приводит к исчезновению антиишемической активности и антиаритмической активности на модели аконитиновой аритмии у крыс, но при этом антиаритмическая активность на моделях хлоридкальциевой аритмии и электрической фибрилляции желудочков сердца крыс сохраняется (1 мг/кг, внутривенно)