간세포암 유전체의 메틸화 분석: 탐색적 연구

학위논문(박사)--서울대학교 대학원 :의과대학 의학과,2019. 8. 김태유.Introduction: Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common cancers and epigenetics have been recognized to play a key role in its pathogenesis. This research aimed to evaluate the predictive value of DNA methylation profiles for late recurrence in HCC after resection. Methods: A total of 184 patients who underwent curative resection at a single institute from 2011 to 2016 were prospectively enrolled. Illumina Infinium HumanMethylation EPIC 850K BeadChip (Illumina, CA, USA) arrays were used to examine DNA methylation profiles in HCC tumors and adjacent nontumorous liver tissues. Results: Among the initial 184 patients, we excluded two, for whom tumor tissue was inadequate to perform tumor DNA extraction, in addition to 42 patients who presented with disease recurrence within 1 year after surgery. Of the remaining 140 patients, two tumor subgroups (methylation group 1 and 2) were identified based on methylation profiles using consensus clustering. Interestingly, methylation group 1 (N = 81, 57.8%) and 2 (N = 59, 42.2%) were different from each other, and the methylation profile of group 2 was most distinct from nontumorous liver tissues. In contrast, group 1 had similar methylation profiles to nontumorous liver tissues. At the time of analysis, 28 (23.5%) patients had experienced recurrence. In methylation group 1 and 2, this was observed in 12 (14.8%) and 16 (27.1%) patients, respectively. Moreover, the median relapse-free survival (RFS) of methylation group 1 was longer than that of methylation group 2 (not reached vs 1505 days, p = 0.036). Based on univariate analysis, patients with preoperative thrombocytopenia (platelet < 100  ×  109/L) had worse RFS than patients without thrombocytopenia (921 days vs not reached, p = 0.045). However, by multivariate analysis, the methylation profile was the only significant predictor of late recurrence. Conclusions: The major finding of the present study is that late recurrence in patients who received curative resection for HCC can be predicted based on DNA methylation. Methylation group 2 was found to be associated with poorer RFS. Our data could be used to provide more personalized therapy for patients at higher risk of late recurrence.서론: 간세포암은 전세계적으로 가장 흔하게 발생하는 암종 중의 하나이며, 이러한 간세포암의 발병 기전에는 후성유전체의 변화가 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 간세포암 유전체 메틸화 변이가 수술 후 1년 이후에 일어나는 재발과의 관련성에 대해서 알아보고자 하며, 이러한 유전체 메틸화가 재발을 예측하는 인자로서 역할을 할 수 있는지 알아보고자 한다. 방법: 2011년부터 2016년까지 서울대학교병원에서 근치적 목적으로 수술을 시행받은 총 184명의 간세포암 환자를 전향적으로 등록하여 검체를 수집하였다. Illumina Infinium HumanMethylation EPIC 850K BeadChip (Illumina, CA, USA)으로 간암 조직과 인근 정상 간 조직에서 유전자 메틸화를 분석하였다. 결과: 총 184명의 환자 중에서, 조직에서 유전자 추출에 실패한 2명의 환자 및 수술 후 1년 이전에 재발한 42명의 환자는 분석에서 제외되었다. 나머지 140명의 환자에서 consensus clustering 기법을 이용하여 메틸화 변화를 바탕으로 크게 두 그룹으로 나누었다. 메틸테이션 그룹 1은 81명(57.8%), 그룹 2는 59명(42.2%)이었고, 두 그룹간 메틸화의 차이는 명백하였다. 그룹 1의 유전자 메틸화는 정상 간 조직과 유사한 경향을 보였으나, 그룹 2의 메틸화는 정상 간조직과 극명한 차이가 있었으며, 정상 간조직에 비교하여 메틸레이션이 감소된 경향을 보였다. 논문의 결과 분석 시점에서는 총 28명(23.5%)의 환자가 재발한 상태였다. 그룹 1에서는 12명(14.8%), 2에서는 16명(27.1%)이 재발을 경험하였다. 무병생존기간에 대한 분석에서는 그룹 1의 무병생존기간은 아직 중앙값에 도달하지 않았으며, 그룹 2의 무병생존기간 중앙값은 1505일로 보고되어 그룹 1이 통계적으로 유의하게 더 긴 무병생존기간을 보였다(유의확률 0.036). 그 외에, 수술 전 혈소판 감소(10만/L 미만)가 있는 환자들의 무병생존기간 중앙값이 921일로, 혈소판 감소가 없는 환자들에 비해서 짧았다(유의확률 0.045). 그러나, 무병생존기간에 대한 다변량 분석에서는 유전자 메틸화 차이만이 수술 1년 이후 재발을 예측하는 유의한 인자였다. 결론: 본 연구에서는 간세포암의 유전체 메틸화 변화가 수술 1년 이후의 재발과 관련성이 있음을 확인하였다. 메틸테이션 그룹 2는 그룹 1에 비교해서 짧은 무병생존기간은 보였다. 본 연구 결과를 바탕으로 1년 이후 재발위험이 높을 것으로 예상되는 환자들을 선정하여, 위험도에 따른 맞춤치료를 하는데 근거를 제시할 수 있을 것으로 기대된다.Introduction 1 Material and Methods 6 Results 17 Discussion 40 References 46 Abstract in Korean 54Docto

제 2형 당뇨병 환자의 혈당 비조절 관련 요인 분석 : 제 5기 국민건강영양조사자료(2010-2012)를 이용하여

보건대학원/석사당뇨병은 전 세계에서 주요사망원인을 차지하는 질환이며, 당뇨병 환자의 수는 지속적으로 증가하는 추세이다. 당뇨병은 다양한 합병증을 유발하는 질환으로 적절한 혈당 관리가 이루어지지 않으면, 미세혈관 및 대혈관 합병증이 발생할 수 있으므로 합병증 예방을 위해 엄격하고 적극적인 혈당 조절이 필수적이다. 그러나 우리나라 당뇨병 환자들의 혈당 조절률과 관련된 통계치를 살펴보면, 국내의 혈당 조절 기준인 당화혈색소 6.5% 미만, 미국 기준인 당화혈색소 7% 미만을 기준을 적용하였을 때, 조절률이 각각 27.9%, 43.4% 수준 밖에 되지 않아 전체 당뇨병 환자의 절반 이상이 혈당 관리가 부적절한 것으로 나타났다. 당뇨병 관리는 당뇨 유형에 따라 접근 방식에 다소 차이가 있으며, 그 중 제 2형 당뇨병은 경구 혈당강하제, 인슐린, 비약물요법 등 여러 가지 치료를 단독 또는 병행할 수 있는 유형이다. 따라서 본 연구에서는 성인의 90-95%가 앓고 있는 유형이며, 혈당 관리 방법이 비교적 다양한 제 2형 당뇨병 환자의 혈당 비조절에 영향을 주는 요인을 분석함으로써, 향후 제 2형 당뇨병 환자를 적절하게 관리하기 위한 보건의료정책을 마련하는데 기초자료를 제시하고자 하였다. 본 연구는 제5기 국민건강영양조사(2010-2012) 자료를 이용하였으며, 설문 조사에 참여한 전체 대상자 25,534명 중 의사에게 당뇨병을 진단받은 적이 있고, 진단 연령 및 치료 정보 등을 바탕으로 제 2형 당뇨병이라 볼 수 있는 1,233명을 대상으로 분석하였다. 선행연구를 통해 혈당 비조절에 영향을 주는 요인을 파악하여 변수로 선정하였고, 통계 분석은 SAS version 9.4를 사용하였으며, 기술 분석 및 Survey 특성을 반영한 Rao-scott chi-square, logistic regression 분석 방법을 시행하였다. 본 연구의 결과 제 2형 당뇨병 환자 1,233명 중 적절하게 혈당이 조절되지 않는‘혈당 비조절군’은 648명으로 전체 대상자의 52.6%이었다. Rao-scott chi-square 분석 결과, 기혼인 경우, 당뇨 유병기간이 15년 이상인 군, 인슐린 및 혈당강하제 병합요법으로 치료하는 군, 고혈압 비유병군, 고콜레스테롤혈증 유병군, 고중성지방혈증 유병군, 현재흡연군, 수면시간 9시간 이상인 군에서 혈당 비조절률이 높았다. Survey 특성을 반영한 logistic regression 결과, 초졸 이하에 비해 고졸에서 혈당 비조절 교차비가 1.87였고, 서울에 비해 충청의 교차비는 1.99, 전라/제주의 교차비는 1.72으로 나타났다. 당뇨 유병기간은 5년 미만인 군에 비해 5-14년인 군의 교차비는 2.00, 15년 이상인 군의 교차비는 3.15이었다. 당뇨 비치료군에 비해 인슐린 및 혈당강하제 병합요법으로 치료하는 군의 교차비는 4.23이었으며, 고중성지방혈증 비유병군에 비해 유병군의 교차비는 2.78로 나타났다. 비음주군에 비해 중간위험군의 교차비는 0.56이었고, 비흡연군에 비해 과거흡연군의 교차비는 0.62이었으며, 수면시간 6시간 미만인 군에 비해 9시간 이상인 군의 교차비는 1.81이었다. 이 연구는 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 인구사회적요인 및 건강행태요인을 모두 보정하여 분석한 연구이며, 특히 국내 연구에서 다소 미흡했던 당뇨병 유형에 따른 연구대상자 구분을 시도하였고, 혈당 비조절과 관련하여 거주 지역 에 대해 지리학적 구분에 따른 분석을 시도하였다는 점에서 의의가 있다. 본 연구의 결과를 비추어 볼 때, 제 2형 당뇨병 환자를 위한 혈당 조절 관리 프로그램을 개발할 시 혈당 비조절의 교차비가 높았던 군에 대해 적극적인 관심을 가져야 하고, 그 중 거주지역에 따른 혈당 비조절의 차이가 있음을 인식하여야 한다. 또한 당뇨병은 자가 관리가 필수적인 질환이긴 하나 이를 개인에게만 강조할 것이 아니라 국가적 차원에서 관리가 필요해야함을 인식하고, 개인 및 지역적 환경의 차이를 고려하면서 국가에서 통합적으로 관리할 수 있는 포괄적인 보건의료정책을 마련할 필요가 있다.ope

Synthetic studies on lasonolide A analogues

Thesis (master`s)--서울대학교 대학원 :화학부 유기화학전공,2004.Maste

전이성 대장암에서 cetuximab 치료효과의 예측인자로서 KRAS, BRAF, PTEN, IGF1R, EGFR intron 1 CA status의 분석

학위논문 (석사)-- 서울대학교 대학원 : 의학과, 2011.8. 김태유.Maste

무선 인지 통신과 기기간 직접 통신의 성능 분석 및 최적화

학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 공과대학 전기·컴퓨터공학부, 2018. 2. 이재홍.Cognitive radio (CR) and device-to-device (D2D) communications are promising technologies to enhance high spectral efficiency and regarded as key technologies for the upcoming fifth generation (5G) wireless communications. In CR, unlicensed users, a.k.a. secondary users, are allowed to opportunistically reuse underutilized spectrum bands which are allocated to licensed users, a.k.a. primary users. In D2D communications, D2D users directly communicate each other without going through a base station, typically by using the cellular spectrum. Since both CR and D2D communications take place in the spectrum band already occupied by legacy users, interference management is necessary. Especially, in CR, reducing mutual interference between primary and secondary network is one of the most important factors to improve network reliability. In D2D communications, a comprehensive interference management scheme is needed which limits not only the mutual interference between them but also the interference to cellular users. The dissertation consists of two main results. First, we investigate an underlay CR network consisting of a single-hop secondary network co-existing with a multi-hop primary network. In the secondary network, the secondary destination receives the same interference signals from primary terminals over different time. To improve reliability of the secondary destination, it cancels the interference by using successive interference cancellation. We analyze the outage probability of the primary network in an integral expression and obtain its closed form for a special case. Also, we approximate the outage probability of the secondary network in a closed form. The validity of our analysis is verified by computer simulations. It is shown that the analytical results for the outage probability of the primary network perfectly match the simulation results. Also, it is shown that approximate outage probability of the secondary network is close to the simulation results. Second, we investigate underlay D2D communications in cellular networks where D2D transmitters transmit data to their receivers using cellular spectrum. We analyze the average sum throughput of D2D receivers in interference-limited channels. To enhance it, we propose a semi-distributed spectrum access scheme which consists of two stages. In the first stage, a cellular base station divides whole D2D transmitters into multiple groups and assigns a different subchannel to each group. In the second stage, D2D transmitters in each group randomly access the subchannel assigned to it with predetermined access probability. We formulate an optimization problem to find the groups and access probabilities which maximize the average sum throughput. To overcome the prohibitive computational complexity to obtain its optimal solution, we decompose it into two subproblems: one to find groups and one to find access probabilities. A heuristic grouping algorithm is adopted to solve the former, and a branch-and-bound based algorithm is proposed to solve the latter. The validity of the branch-and-bound based algorithm is shown by performance comparison with an exhaustive search. It is shown that the heuristic grouping and the branch-and-bound based algorithm achieve higher average sum throughput than conventional methods.1 Introduction 1 1.1 Background and Related Work 2 1.1.1 Cognitive Radio 2 1.1.2 Device-to-Device Communication 4 1.2 Outline of Dissertation 7 1.3 Notations 8 2 Underlay Cognitive Radio Networks with Multi-Hop Primary Transmission 11 2.1 System Model 13 2.2 Performance Analysis of Primary Network 17 2.2.1 Outage Probability for DF Relays 17 2.2.2 Outage Probability for AF Relays 22 2.2.3 Optimal Number of Hops 23 2.3 Outage Probability of Secondary Network 24 2.3.1 With DF Primary Relays 24 2.3.2 With AF Primary Relays 31 2.4 Numerical Results 33 2.4.1 Outage Probability of Primary Network 33 2.4.2 Outage Probability of Secondary Network 34 2.5 Summary and Application 35 3 Semi-Distributed Spectrum Access for Underlay D2D Communications 51 3.1 System Model 56 3.1.1 Interference Constraint 57 3.1.2 Signaling Overhead 58 3.2 Average Sum Throughput of D2D Receivers 59 3.3 Problem Formulation and Grouping Algorithm 64 3.3.1 Problem Formulation 64 3.3.2 Grouping Algorithm for D2D Transmitters 66 3.4 Optimal Access Probability 71 3.4.1 Problem Formulation 71 3.4.2 Branch-and-Bound Based Algorithm 72 3.5 Numerical Results 77 3.6 Summary 98 4 Conclusion 99 4.1 Summary 99 4.2 Future Works 100 A Derivation of (3.40) 102 B Proof of Non-Convexity of Problem (3.42) 104 C Classication of a Set in Branch-and-Bound Based Algorithm 106 D Maximum of Average Sum Throughput of D2D Receivers 108 Bibliography 109 Korean Abstract 119Docto

A new process identification method for the design of PID controller

Docto

사람 신경모세포종에서 일어나는 아포토시스의 촉진에 cAMP가 미치는 영향에 대한 연구

Thesis (master`s)--서울대학교 대학원 :협동과정 유전공학전공02000.Maste

(A) Study on scan RTA effect on the MILC and Polycrystalline-Silicon Solar cells fabrication

학위논문(석사) --서울대학교 대학원 :재료공학부,2010.2.Maste

릴레이를 이용한 온라인 공정 확인과 비례-적분-미분 제어ller Autotuning using Relay Feedback Method

Maste