니켈촉매를 이용한 유지 수소화반응에서 공정변수의 영향

학위논문(석사)--서울대학교 대학원 :화학공학과,1997.Maste

Anti-obesity effects of D6 via activation of PPARs

MasterObesity can cause type 2 diabetes, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), hypertension and several metabolic diseases. As obesity is a fundamental cause of metabolic diseases, obesity is the primary factor for treatment in the prevention of metabolic diseases. The key treatment for obesity is the suppression of appetite by the activation of the 5-HT receptor. However, there is a risk affecting the Central Nervous System (CNS), which can lead to several mental side-effects. PPARs are attracting attention as therapeutic targets of metabolic diseases because of their ability to control glucose and lipid metabolism in liver, adipose tissue, muscle and so on. In particular, agonists of PPARα are recently known to have great potential to alleviate NAFLD. Our data suggest that chemical compound D6 is a novel PPAR pan agonist with preferential activation on PPARα. D6 decreases the lipid droplets increased by roglitazone in adipocytes 3T3-L1. In addition, high fat diet (HFD) fed mice treated with D6 (HFD-D6) showed weight loss and improvement of glucose control. In HFD-D6 mice, liver lipid droplets were slightly reduced and NAFLD was alleviated. Our data indicate that D6 has anti-obesity, anti-diabetic and anti-NAFLD effects. In this regard, D6 may have huge potential to be developed as a drug for obesity, diabetes, NAFLD and other metabolic diseases.비만은 전 세계적으로 증가하고 있습니다. 따라서, WHO는 1996년부터 비만을 질병으로 정의했습니다. 비만이 세계적으로 주목을 받는 이유는 비만이 여러 대사질환을 수반하고 개인뿐만 아니라 공공적으로 금전적 부담을 주기 때문입니다. 비만으로 야기되는 대사질환에는 당뇨, 고혈압, 심장병, NAFLD, 등이 있습니다. 대사질환의 근본적인 원인인 비만을 치료해서 비만으로 인한 여러 합병증 또한 예방하고자 합니다. 현재 사용되는 비만치료제는 CNS에 관여하여 식욕을 억제하기 때문에 여러 정신적 부작용을 일으킬 수 있습니다. 따라서 부작용을 최소화하고 항비만 효과가 뛰어난 새로운 약물이 필요한 실정입니다. 비만 치료제를 위한 타깃으로 PPAR이 많이 언급됩니다. 왜냐하면 PPAR은 전사 인자(transcription factor, TF) 로 작용하고 전반적인 지질과 당의 물질대사를 조절하기 때문입니다. PPAR agonist는 동화 작용을 야기하지 않으며 안드로겐 수용체에 결합하지 않습니다. 그리고 PPAR agonist는 HPGA를 억제하거나 테스토스테론 생산에 영향을 미치지 않습니다. 마지막으로 PPAR agonist는 지구력을 증가 시키지만 각성제 특성이 없으므로 수면 또는 코르티솔 수치에 영향을 미치지 않습니다. 이런 장점으로 많은 연구자는 PPAR agonist를 찾는 노력을 하고 있습니다. PPARα는 이상지질혈증에, PPARδ는 체중감소에 효과적입니다. PPARγ agonist는 주로 당뇨의 치료제로 사용되지만, 체중이 증가하는 부작용이 있습니다. 이에 PPAR dual, 혹은 pan agonist를 대사질환 치료제로 응용하기 위한 여러 시도가 진행되고 있습니다. Pan agonist의 장점은 전반적인 물질대사를 조절하는 것입니다. 대사질환의 경우 여러 원인이 복합적으로 작용하는 질병이기 때문에 한 종류의 PPAR을 활성화하는 selective agonist보다 모든 종류의 PPAR을 활성화하는 pan agonist를 이용하는 것이 대사질환을 효율적으로 치료할 수 있습니다. 이번 연구에서, 우리는 D6가 비만 치료제로써 가능성이 높은 PPAR pan-agonist라는 것을 처음으로 밝혔습니다. 그리고, D6가 비만뿐 아니라, 비만으로 유도된 대사질환 특히 NAFLD의 치료제로서 가능성이 높음을 시사하고 있습니다. 왜냐하면 D6는 모든 종류의 PPAR에 결합하여 활성화하고 특히 PPARα를 우세하게 활성화하기 때문입니다. 또한, 그동안 Synthetic compound D6에 관한 보고가 전혀 없었습니다. D6의 세포 내에서 PPAR pan agonist 효능을 밝히고 D6는 비만을 억제하는 경향성을 mouse 실험을 통해 알게 되었습니다. 하지만, D6가 PPAR 다음으로 정확히 어떤 molecular pathway를 통해 세포 내에서 lipid and glucose metabolism을 활성화하는지 모릅니다. D6의 영향으로 물질대사에 관여하는 유전자의 변화를 알아보는 실험을 통하여 분자적 작용에 대한 연구가 필요합니다. 또한, 본격적인 임상시험을 통해 더 다양한 독성 검사를 통해 확인해야 합니다. 정리하면 독성 검사로 D6의 안전성 문제가 확실히 하고, 분자적 작용에 대한 연구로 D6의 작용 원리를 명확히 할 과제가 남아있습니다. 안전성과 작용기작이 명확해지면 D6는 대사질환의 새로운 치료제로서 주목을 받을 수 있기에 기대하고 있습니다