Travail posté et syndrome métabolique

Le caractère multifactoriel de la maladie cardiovasculaire a donné lieu à des démarches d'identification et de prévention des facteurs de risques cardio-vasculaires durant ces 4 dernières décennies. Si certains de ces facteurs sont bien établis, d'autres restent suspectés. Pour autant, malgré les progrès des prises en charge thérapeutiques, le risque devrait demeurer dans les premières causes de décès dans les années 2030, faisant poser la question de l'existence de facteurs méconnus ou moins connus ? Certains facteurs professionnels sont aujourd'hui évoqués en lien avec les MCV. Parmi eux, le mode d'organisation des horaires de travail (travail posté) occupe une place de plus en plus importante. Nous avons souhaité apporter notre contribution en réponse aux questions suivantes : Le travail posté, agit-il directement et indépendamment d'autres facteurs de risques? Intervient-il comme un cofacteur sur des facteurs de risque cardio-vasculaire établis tels que l'hypertension artérielle, les dyslipidémies, l'obésité ou plus généralement sur le syndrome métabolique? Quels sont les mécanismes impliqués? Tout d'abord, nous avons réalisée une revue de la littérature sur l'impact du travail posté et le risque cardiovasculaire, puis nous avons mené une étude transversale intégrant de nombreux facteurs de confusion, sur une population postée ciblée (3x8). Cette étude a concerné 198 sujets (100 travailleurs postés et 98 travailleurs de jours) d'une entreprise de la région du sud-ouest a été menée. Des paramètres sociaux et professionnels, comportementaux (alimentaires, tabac, activité physique), anthropométriques, cliniques et biologiques (plus particulièrement ciblés sur le métabolisme lipidique) ont été analysés en lien avec le travail posté. Le syndrome métabolique a été étudié selon plusieurs définitions référencées. Plusieurs indices d'insulino-résistance et d'insulino-sensibilité ont été étudiés. Les analyses effectuées permettent d'établir que le travail posté est un facteur explicatif indépendant du syndrome métabolique en tenant compte d'un large panel de facteurs de confusion. L'effet travail posté se manifeste essentiellement sur l'hypertriglycéridémie, l'hypoHDLémie, sur l'élévation des acides gras libres et une glycémie plus basse par rapport aux travailleurs de jour. Les travailleurs postés présentent une réponse des cellules beta du pancréas plus élevée avec une diminution de la sensibilité à l'insuline uniquement enregistrée avec l'indice le plus récemment proposé : index de DISSE. Le travail posté s'inscrit dans un effet additif sur le syndrome métabolique et plus particulièrement sur les perturbations du métabolisme lipidique et ses conséquences sur le pancréas. Les perturbations des rythmes circadiens pourraient être largement impliqués. CONCLUSION : Appartenant au groupe des facteurs dits modifiables, les modes d'organisations des horaires de travail pourraient représenter un enjeu majeur de prévention collective mais également à l'échelle individuelle, pour les praticiens dans l'amélioration de la prise en charge des risques cardiovasculaires des patients.The multifactorial characteristics of cardiovascular diseases have led to efforts to identify and prevent risk factors for cardiovascular disease for the last four decades. While some of these factors are well established, others are only suspected. However, despite advances in therapeutic care, the cardiovascular risk might remain only of the leading causes of death in the 2030s, which raises the question of the existence of unknown or lesser known factors. Some occupational factors are now discussed in relation with the CVD. Among them, the organization of work schedules (shift work) is becoming more and more important in present society. The goal of this work is to contribute to answer to the following questions: the shift work impact, does it directly and independently of other cardiovascular risk factors? Does it occur as a cofactor on risk factors of cardiovascular disease such as established hypertension, dyslipidemia, obesity, or more generally on metabolic syndrome? What are the mechanisms involved? First, we have conducted a bibliography survey on the impact of shift work and cardiovascular risk, and then we have proposed a cross-sectional study incorporating many confounding factors on a targeted population (3x8). One hundred and ninety height 198 subjects (100 shift workers and 98 days workers) of a plant of the South-west in France have been involved. Social, professional and behavioral factors (food, tobacco, physical activity), anthropometric, clinical and biological data (specifically focused on lipid metabolism) were analyzed in relation to shift work. The metabolic syndrome has been studied according to several referenced definitions. Several indices of insulin resistance and insulin sensitivity were integrated. The analysis indicates that shift work is an explicative factor of the metabolic syndrome, taking into account a wide range of confounding factors. The shift work is mainly illustrated by hypertriglyceridaemia, hypoHDLémie, the raise of free fatty acids and lower blood glucose levels compared to day workers. Shift workers have a higher response of pancreas beta cells with a greater decrease in insulin sensitivity only registered with the index most recently proposed: the DISSE index. Shift work brings an additive effect on metabolic syndrome and more particularly the alteration of lipid metabolism and its effects on pancreas. Disturbance of circadian rhythms could be largely involved

Structure-function study of the enzymes of the cyanuric acid catabolic pathways

Up to now the degradation of atrazine by Pseudomonas sp. strain ADP1 bacterium was thought to involve six steps successively catalysed by enzymes: AtzA, AtzB, AtzC, degrading atrazine into cyanuric acid, and AtzD, AtzE and AtzF, successively mineralising cyanuric acid to ammonia and carbon dioxide. The genes atzD-aztE-atzF are arranged in an operon called the cyanuric acid degradation operon. The exploration of cyanuric acid degradation pathways in different bacteria showed that substantial differences exist in the cyanuric acid degradation pathways between microorganisms. In Rhizobium leguminasorum bv. viciae 3841, for example, a biuret hydrolase (BiuH) belonging to the isochorismatase family performs the deamination of biuret to produce allophanate (118); whereas, in the model s-triazine degrading bacterium Pseudomonas sp. strain ADP, it is an amidase, AtzE, that is thought to perform that step. The characterisation of AtzE revealed the existence of two new enzymes in the Pseudomonas sp. strain ADP1 cyanuric acid operon. The first part of this PhD, reports the structure-function study of the BiuH in Rhizobium leguminasorum bv. viciae 3841. The atomic structure of BiuH was solved and site-directed mutagenesis was used to gain a better understanding of the BiuH catalytic mechanism. Additionally, molecular dynamics simulations highlighted the presence of three channels from the active site to the enzyme surface forming a potential substrate channel, a co-product (ammonia) channel and a co-substrate (water) channel. Although the cyanuric acid degradation pathway in Pseudomonas sp. strain ADP1 has been known and studied for more than twenty years, no one had purified and characterised AtzE. The second part of this PhD reports the purification of the native AtzE from Pseudomonas sp. strain ADP, allowing its biochemical and structural characterisation. The structure revealed the presence of a small, essential protein (AtzG), with which AtzE forms a heterotetramer. Biochemical characterisation and molecular dynamics experiments revealed AtzE acts as a 1-carboxybiuret hydrolase, not as a biuret hydrolase as previously thought. Finally, this work suggests that AtzE might have evolved from the GatCAB transamidosome complex. The final part of my PhD presents the discovery and the study of AtzH, a previously unknown small protein encoded by a gene located in the Pseudomonas sp. strain ADP’s cyanuric acid degradation operon. The structural characterisation of AtzH determined it belonged to the versatile NFT2 protein superfamily. A combination of structural modelling and mutagenesis studies was used to provide evidence that AtzH is an allophanate forming, 1,3-dicarboxyurea amidohydrolase. Mutagenesis also indicated that Tyr22 and Arg46 may play an essential role in the catalysis of 1,3-dicarboxyurea. Finally, a comparison of the genomic context suggests AtzH might be involved more broadly in the catabolism of nitrogenous compounds in Proteobacteria. Moreover, this observation also suggests that the atzG-atzE-atzH cluster predates the formation of the cyanuric acid catabolism operon