Impaired synaptic plasticity in a rat model of tuberous sclerosis

Tuberous sclerosis complex (TSC) is a common hereditary disorder caused by mutations in either the TSC1 or TSC2 genes, and characterized by severe epilepsy, cerebral hamartomas and mental retardation. We have used rats that are heterozygous for an autosomal-dominant germline mutation in the TSC2 gene (TSC2+/- rats) to examine the consequences of TSC2 mutations for hippocampal synaptic plasticity. While basal synaptic transmission in the Schaffer collateral–CA1 synapse was not altered, pairedpulse plasticity was significantly enhanced in TSC2+/- rats (interpulse intervals 20–200 ms). Moreover, TSC2+/- rats exhibited a marked reduction of different forms of synaptic plasticity. Long-term potentiation (LTP) elicited following high-frequency tetanization of Schaffer collaterals was significantly decreased from 1.45 ± 0.05-fold potentiation to 1.15 ± 0.04 (measured after 60 min). This difference in LTP levels between TSC2+/- and wild-type rats also persisted in the presence of the c-aminobutyric acid (GABA)A receptor antagonist bicuculline. In addition to changed LTP, the level of long-term depression (LTD) elicited by different forms of lowfrequency stimulation was significantly less in TSC2+/- rats. These results suggest that TSC2 mutations may cause hippocampal synapses to lose much of their potential for activity-dependent synaptic modification. An understanding of the underlying molecular pathways may suggest new therapeutic approaches aimed at inhibiting the development of the profound mental retardation in TSC.Beeinträchtigung synaptischer Plastizität in einem Ratten – Modell der tuberösen Sklerose Die tuberöse Sklerose (Synonym: Bourneville – Pringle - Syndrom) ist ein zur Krankheitsgruppe der Phakomatosen gehörendes, autosomal-dominant erbliches Fehlbildungssyndrom mit einer statistischen Häufigkeit von etwa 1:8000 - 1: 10.000 Neugeborenen. Klinisch zeigt sich ein multisystemisches Krankheitsbild mit Dysfunktionen verschiedener, dysplastisch veränderter Organe, wie zum Beispiel Herz, Niere und Zentralnervensystem. In Bezug auf die Funktionen des Zentralnervensystems kommt es im Verlauf der Erkrankung zu geistiger Retardierung, Verhaltensstörungen und Epilepsie. Die tuberöse Sklerose wird durch genetische „loss of function – Mutationen“ verursacht, welche die beiden Tumor – Suppressorgene, TSC1 (Genlocus: 9q34) und TSC2 (Genlocus: 16p13), in ihrer Funktion einschränken. Die TSC Gene kodieren für zwei miteinander interagierende Proteine, Hamartin und Tuberin. Die veränderte Funktion dieser beiden Proteine hat eine veränderte Aktivierung zweier intrazellulärer Transduktionskaskaden, (mTor- ; p44/42 MAPK - Kaskade) zur Folge. Diese beiden Kaskaden sind in charakteristischer Weise an den Mechanismen neuronaler Plastizität beteiligt. Neuronale Plastizität, also aktivitätsabhängige Modulation neuronaler Effizienz, ist ein Schlüsselmechanismus der Informationskodierung und -speicherung. So bildet neuronale Plastizität die Grundlage für kognitive Funktionen, wie beispielsweise Lernen und Gedächtnis. Zusammen betrachtet legt die Betrachtung dieser physiologischen Zusammenhänge die These nahe, dass in Lebewesen, in denen Mutationen der TSC-Gene beobachtet werden, plastische Eigenschaften neuronaler Transmission verändert sind. Diese experimentelle Theorie wurde in der vorliegenden Arbeit in einem Tiermodell (Eker Ratte) der tuberösen Sklerose untersucht. Die Eker Ratte trägt eine spontane, autosomaldominante, heterozygote Keimzell-Mutation des TSC2 (TSC2+/-) Gens und zeigt dadurch eine gestörte Funktion des Tuberins. In der dieser Arbeit wurden männliche TSC2+/- Ratten benutzt, um zu untersuchen, ob und wie Mutationen im Tuberin Gen, synaptische Plastizität im Hippocampus beeinflussen. Nach der Züchtung wurden die Tiere genotypisiert und im Alter von 20 bis 40 Tagen den elektrophysiologischen Experimenten zugeführt. Die Versuchstiere wurden anästhesiert, das Gehirn wurde freigelegt und die Hippocampusregion wurde präpariert. Für die Untersuchung der synaptischen Phänomene der neuronalen Kurzzeit- und Langzeitplastizität wurden exzitatorische postsynaptische Summenpotentiale (fEPSPs) der hippocampalen Schaffer Kollateral-CA1 Synapse durch bestimmte Paradigmen induziert und abgeleitet. Solche Paradigmen stellen etablierte Protokolle der Untersuchung neuronaler Phänomene dar. In allen Experimenten der hier vorliegenden Arbeit wurde der Genotyp der Tiere erst im Nachhinein entschlüsselt. Die Resultate der Experimente wurden für TSC2+/- und Wild-Typ Versuchstiere miteinander verglichen. Stimulation generiert werden, gelten als Maßstab für basale synaptische Transmission. Es zeigte sich kein Unterschied in den beiden experimentellen Gruppen. Im Anschluss wurde die synaptische Kurzzeitplastizität untersucht. Die Fazilitierung zweier unmittelbar aufeinander folgender Stimuli (Paar-Puls-Fazilitierung, PPF) wurden miteinander verglichen. TSC2+/- Ratten zeigten eine signifikant höhere PPF als die Wild-Typ Ratten. Auch nach Blockade der GABAergen Inhibition änderte sich dieser Sachverhalt nicht. Zudem wurde die hippocampale Langzeitpotenzierung (LTP) mittels eines für diese Synapse spezifischen Induktionsprotokolls (theta - burst stimulation) induziert. TSC2+/- Ratten zeigen deutlich reduzierte Amplituden von LTP. Auch nach Blockade GABAerger Inhibition fand sich dieser Unterschied. Die elektrophysiologischen Untersuchungen der hippocampalen synaptischen Kurz- und Langzeitplastizität zeigen, dass, bei grundlegend unveränderter, basaler synaptischer Transmission sowohl die Kurzzeitplastizität, als auch LTP und LTD als Formen von synaptischer Langzeitplastizität in den TSC2+/- Versuchstieren substantiell reduziert ist. Die Resultate belegen einen gravierenden Verlust der Fähigkeit von TSC2+/- Versuchstieren, aktivitäts- abhängige synaptische Modifikation auszubilden. Mögliche zugrundeliegende Mechanismen sind vielfältig, mit Hilfe der verwendeten Methoden aber nicht genau zu klären. Eine veränderte Aktivierung der durch Tuberin modulierten Transduktionskaskaden in Form einer Überaktivierung der Kaskade, könnte einen solchen Verlust an synaptischem Plastizitätspotential erklären. In manchen Krankheitsmodellen sind LTP Defizite auf veränderte GABAerge Inhibition zurückzuführen. In der vorliegenden Arbeit wurde dieser potentielle Mechanismus durch die Integration von Experimenten unter Blockade GABAerger Inhibition und deren Resultate ausgeschlossen. Ein Hauptmechanismus der Informationsspeicherung des ZNS ist somit in den TSC2+/- Versuchstieren nicht funktionstüchtig. Schon lange Zeit wurde postuliert und bereits für viele andere neurologische Krankheiten, wie zum Beispiel Epilepsie oder Morbus Alzheimer gezeigt, dass die Einschränkung kognitiver Funktionen oder Gedächtnisverluste auf veränderte, fehlerhafte oder gar nicht funktionierende Mechanismen der synaptischen Plastizität zurückzuführen sind

Regorafenib for recurrent high-grade glioma: a unicentric retrospective analysis of feasibility, efficacy, and toxicity

We describe here 11 consecutive patients with recurrence of high-grade glioma treated with regorafenib at our university medical center. The majority of patients had MGMT promoter methylation (9/11 cases). Regorafenib was given as 2nd line systemic treatment in 6/11 patients and 3rd or higher line treatment in 5/11 patients. The median number of applied cycles was 2 with dosage reductions in 5/11. Response to treatment was observed in 4/11 (PR in 1/11, and SD in 3/11). Median overall survival for the cohort was 16.1 months, median progression-free survival 9.0 months, and median time to treatment failure 3.3 months. Side effects of any CTCAE grade were noted in all patients, hereby 6/11 with CTCAE °III-IV reactions. High-grade side effects were of dermatologic, cardiovascular, and hematologic nature. A mean treatment delay of 57.5 days (range 23–119) was noted between tumor board recommendation and treatment initiation due to the application process for off-label use in this indication. In conclusion, treatment with regorafenib in relapsed high-grade glioma is a feasible treatment option but has to be considered carefully due to the significant side effect profile. SUPPLEMENTARY INFORMATION: The online version contains supplementary material available at 10.1007/s10143-022-01826-z

Neuroimaging and clinical outcomes of oral anticoagulant-associated intracerebral hemorrhage

Objective Methods Whether intracerebral hemorrhage (ICH) associated with non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOAC-ICH) has a better outcome compared to ICH associated with vitamin K antagonists (VKA-ICH) is uncertain. We performed a systematic review and individual patient data meta-analysis of cohort studies comparing clinical and radiological outcomes between NOAC-ICH and VKA-ICH patients. The primary outcome measure was 30-day all-cause mortality. All outcomes were assessed in multivariate regression analyses adjusted for age, sex, ICH location, and intraventricular hemorrhage extension. Results Interpretation We included 7 eligible studies comprising 219 NOAC-ICH and 831 VKA-ICH patients (mean age = 77 years, 52.5% females). The 30-day mortality was similar between NOAC-ICH and VKA-ICH (24.3% vs 26.5%; hazard ratio = 0.94, 95% confidence interval [CI] = 0.67-1.31). However, in multivariate analyses adjusting for potential confounders, NOAC-ICH was associated with lower admission National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score (linear regression coefficient = -2.83, 95% CI = -5.28 to -0.38), lower likelihood of severe stroke (NIHSS > 10 points) on admission (odds ratio [OR] = 0.50, 95% CI = 0.30-0.84), and smaller baseline hematoma volume (linear regression coefficient = -0.24, 95% CI = -0.47 to -0.16). The two groups did not differ in the likelihood of baseline hematoma volume <30cm(3) (OR = 1.14, 95% CI = 0.81-1.62), hematoma expansion (OR = 0.97, 95% CI = 0.63-1.48), in-hospital mortality (OR = 0.73, 95% CI = 0.49-1.11), functional status at discharge (common OR = 0.78, 95% CI = 0.57-1.07), or functional status at 3 months (common OR = 1.03, 95% CI = 0.75-1.43). Although functional outcome at discharge, 1 month, or 3 months was comparable after NOAC-ICH and VKA-ICH, patients with NOAC-ICH had smaller baseline hematoma volumes and less severe acute stroke syndromes. Ann Neurol 2018;84:702-712Peer reviewe

A matter of frailty: the modified Subdural Hematoma in the Elderly (mSHE) score

The Subdural Hematoma in the Elderly (SHE) score was developed as a model to predict 30-day mortality from acute, chronic, and mixed subdural hematoma in the elderly population after minor or no trauma. Emerging evidence suggests frailty to be predictive of mortality and morbidity in the elderly. In this study, we aim to externally validate the SHE for chronic subdural hematoma (CSDH) alone, and we hypothesize that the incorporation of frailty into the SHE may increase its predictive power. A retrospective cohort of elderly patients with CSDH after minor or no trauma being treated at our institution was evaluated with the SHE. Thirty-day mortality and outcome were documented. Patients were assessed with the Clinical Frailty Scale (CFS), which was incorporated into a modified SHE (mSHE). Both the SHE and the mSHE were then assessed in their predictive powers through receiver operating characteristic statistics. We included 168 patients. Most (n = 124, 74%) had a favorable outcome at 30 days. Mortality was low at n = 7, 4%. The SHE failed to predict mortality (AUC = .564, p = .565). Contrarily, the mSHE performed well in both mortality (AUC = .749, p = .026) and outcome (AUC = .862, p &amp;lt; .001). A threshold of mSHE = 3 is predictive of mortality with a sensitivity of 50% and a specificity of 75% and of poor outcome with a sensitivity of 88% and a specificity of 64%. Frailty should be routinely evaluated in elderly individuals, as it can predict outcome and mortality, providing the possibility for medical, surgical, nutritional, cognitive, and physical exercise interventions

Primary perivascular epithelioid cell tumor of the liver not related to hepatic ligaments, Hepatic PEComa as an emerging entity

Primary perivascular epithelioid cell tumor (PEComa) of the liver is a very rare example of an emerging family of hepatic PEC tumors. Only few cases have been described so far. We report the case of a large but benign hepatic PEComa in a 53-year-old man without signs of tuberous sclerosis. In contrast to recently described PEC-derived liver tumors in children and young adults, this neoplasm was not related to the hepatic ligaments but had developed deeply within the liver substance. The neoplastic cells displayed the complete phenotype typical for PEComas, i.e. reactivity for several melanoma markers and for smooth muscle actin. The unique relationship of myoid tumor cells to the adventitia of blood vessels prompted us, in comparison with published findings obtained with angiomyolipomas, to comment on the possible origin of the still enigmatic perivascular epithelioid cells