Hedgehog signaling pathway and its targets for treatment in basal cell carcinoma

Basal cell carcinoma (BCC) of the skin is the most common type of cancer, and accounts for up to 40% of all cancers in the United States with a growing incidence rate in the last decades in all developed countries. Surgery is curative for most patients, although it leaves unaesthetic scars, but those that develop locally advanced or metastatic BCC require different therapeutical approaches. Furthermore, patients with BCC present an high risk of developing additional tumors. The increasing economic burden and the morbidity of BCC render of primary interest the development of targeted treatments for this disease. Among the molecular signals involved in the development of BCC, it has become evident the critical role of the morphogenic Hedgehog (Hh) pathway. This pathway is found altered and activated in almost all the BCC, both sporadic or inherited. Given the centrality of the Hh pathway in the pathophysiology of BCC, the primary efforts to identify molecular targets for the topical or systemic treatment of this cancer have focused on the Hedgehog components. Several Hh inhibitors have been so far identified, from the first, the natural cyclopamine to the recently FDA-approved synthetic Vismodegib, most targeting the Hh receptor Smo (either its function or its translocation to the primary cilium). Other molecules await further characterization (Bisamides compounds), while drugs currently approved for other diseases such as Itraconazole (a antimicotic agent) and Vitamin D3 have been tested on BCC with encouraging results. The outcome of the numerous ongoing clinical trials is expected to expand the field in short time. Further research is needed to obtain drugs targeting downstream components of the Hh pathway (eg Gli) or to exploit combinatorial therapies (eg with PI3K inhibitors, or retinoids) in order to overcome potential drug resistance

The centrosomal deubiquitylase USP21 regulates Gli1 transcriptional activity and stability

USP21 is a centrosome-associated deubiquitylase (DUB) that has been implicated in the formation of primary cilia - crucial organelles for the regulation of the Hedgehog (Hh) signaling pathway in vertebrates. Here, we identify KCTD6 - a cullin-3 E3-ligase substrate adapter that has been previously linked to Hh signaling - as well as Gli1, the key transcription factor responsible for Hh signal amplification, as new interacting partners of USP21. We identify a cryptic structured protein interaction domain in KCTD6, which is predicted to have a similar fold to Smr domains. Importantly, we show that both depletion and overexpression of catalytically active USP21 suppress Gli1-dependent transcription. Gli proteins are negatively regulated through protein kinase A (PKA)-dependent phosphorylation. We provide evidence that USP21 recruits and stabilises Gli1 at the centrosome where it promotes its phosphorylation by PKA. By revealing an intriguing functional pairing between a spatially restricted deubiquitylase and a kinase, our study highlights the centrosome as an important hub for signal coordination

Geofysisch onderzoek binnen het \u27Nieuwerck\u27 van de kathedraal van Antwerpen (Antwerpen, provincie Antwerpen)

Van 11 tot en met 15 februari 2013 werd door ADEDE bvba in de tuin van het Nieuwerck te Antwerpen een non-destructieve geofysische prospectie uitgevoerd. Deze tuin bevindt zich ten oosten van de Onze-Lieve-Vrouwekathedraal, tussen de Groenplaats, de Melkmarkt en de Lijnwaadmarkt. De totale toegankelijke oppervlakte van het onderzoeksterrein (i. e. vrij van vegetatie) bedroeg 415m². Ondanks een verstoorde (puin)bodem en het versnipperde onderzoeksgebied (bomen, struiken en een vijver) was de inzet van geofysische detectiemethoden zinvol. De grondradar met 200MHz antenne leverde daarbij wel betere resultaten op dan de conductiviteits- en de magnetische susceptibiliteitmetingen met behulp van de EM31-MK2. Binnen het dossier van het Nieuwerck hebben de gekozen geofysische methodes aangetoond dat er een groot aantal structuren in de bodem kunnen geregistreerd worden, ook al is er een hoge graad van verstoring (door heterogene grond met puin). Na uitvoering van de detectie en terugkoppeling met bestaande boorgegevens konden met zekerheid drie en waarschijnlijk twaalf structuren herkend worden, alsook werd er een beeld gevormd van hoe de opbouw van de opvulling van het Nieuwerck in elkaar zit. Door de dikte van de opvulling konden dieperliggende structuren niet vastgesteld worden

Archeologische prospectie met ingreep in de bodem te Stekene - Kerkstraat (prov. Oost-Vlaanderen).

Dit rapport werd ingediend bij het agentschap samen met een aantal afzonderlijke digitale bijlagen. Een aantal van deze bijlagen zijn niet inbegrepen in dit pdf document en zijn niet online beschikbaar. Sommige bijlagen (grondplannen, fotos, spoorbeschrijvingen, enz.) kunnen van belang zijn voor een betere lezing en interpretatie van dit rapport. Indien u deze bijlagen wenst te raadplegen kan u daarvoor contact opnemen met: [email protected]

Aalter Manewaarde

Dit rapport werd ingediend bij het agentschap samen met een aantal afzonderlijke digitale bijlagen. Een aantal van deze bijlagen zijn niet inbegrepen in dit pdf document en zijn niet online beschikbaar. Sommige bijlagen (grondplannen, fotos, spoorbeschrijvingen, enz.) kunnen van belang zijn voor een betere lezing en interpretatie van dit rapport. Indien u deze bijlagen wenst te raadplegen kan u daarvoor contact opnemen met: [email protected]

Archeologisch proefsleuvenonderzoek op de site Kleine Molen te Wevelgem (West-Vlaanderen)

Dit rapport werd ingediend bij het agentschap samen met een aantal afzonderlijke digitale bijlagen. Een aantal van deze bijlagen zijn niet inbegrepen in dit pdf document en zijn niet online beschikbaar. Sommige bijlagen (grondplannen, fotos, spoorbeschrijvingen, enz.) kunnen van belang zijn voor een betere lezing en interpretatie van dit rapport. Indien u deze bijlagen wenst te raadplegen kan u daarvoor contact opnemen met: [email protected]

Archeologische prospectie met ingreep in de bodem te Kontich - Koningin Astridlaan 85 (prov. Antwerpen).

Dit rapport werd ingediend bij het agentschap samen met een aantal afzonderlijke digitale bijlagen. Een aantal van deze bijlagen zijn niet inbegrepen in dit pdf document en zijn niet online beschikbaar. Sommige bijlagen (grondplannen, fotos, spoorbeschrijvingen, enz.) kunnen van belang zijn voor een betere lezing en interpretatie van dit rapport. Indien u deze bijlagen wenst te raadplegen kan u daarvoor contact opnemen met: [email protected]