Endokrin szövődmények primer immundeficientiában

Absztrakt: Az immun- és endokrin rendszer közötti szoros kapcsolatot számos kísérleti és klinikai adat igazolja. Alig rendelkezünk azonban olyan átfogó epidemiológiai vizsgálat eredményével, mely az endokrinológiai szövődmények megjelenését vizsgálja primer immundeficientiában. Az immundeficientia-szindróma és az autoimmun megbetegedések kialakulása közötti szoros kapcsolat jól ismert. Az endokrin rendszer eltéréseit a leggyakrabban az immundiszreguláció és az autoimmunitás folyamata okozza, így APECED- (autoimmun polyendocrinopathia, candidiasis, ectodermalis dystrophia) és IPEX- (immundiszreguláció, polyendocrinopathia, enteropathia, X-hez kötött) szindrómában is. Ezen kórképekben az autoreaktív T-sejtek által mediált immunológiai destruktív folyamat idézi elő a hormontermelő szervek többszörös károsodását, így a pajzsmirigy-, mellékpajzsmirigy-, mellékvesekéreg- és endogénhasnyálmirigy-elégtelenséget. A primer immundeficientia egyes formáiban, például a Di George-szindrómában is, az endokrin szervek érintettségét elsődlegesen a kórkép hátterében igazolt genetikai eltérés okozza, az autoimmun folyamat szerepe azonban itt is igazolt. A szerző áttekinti a primer immundeficientiához társuló endokrinológiai szövődményeket és a lehetséges patomechanizmust APECED-, IPEX-szindrómában, Di George-szindrómában és ataxia teleangiectasiában. Orv Hetil. 2018; 159(49): 2065–2072. | Abstract: Experimental and clinical data suggest a complex interaction between the endocrine and immune systems. However, only few epidemiological studies are available dealing with endocrine complications in different types of primary immunodeficiency diseases. It is well documented that there is a close association between immunodeficiency syndromes and the development of autoimmune disorders. Most of the endocrine dysfunctions are caused mainly by immune dysregulation and autoimmunity like in APECED (autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis, ectodermal dystrophy) and IPEX (immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked) syndromes. In these disorders, an immunologically mediated destructive process by autoreactive T cells damages multiple endocrine organs like the thyroid, parathyroid, adrenal cortex and endocrine pancreas. In some other forms of immunodeficiencies, like Di George syndrome, endocrine disturbances are mainly caused by the underlying genetic disorders but autoimmunity may also take part in the process. The aim of this paper is to give an overview of the different forms of endocrine disturbances and their pathological background in APECED and IPEX syndromes, Di George syndrome and ataxia telangiectasia. Orv Hetil. 2018; 159(49): 2065–2072

A veleszületett többszörös hypophysishormon-hiány genetikai okai. PROP1 génmutációk vizsgálata hazai betegekben = Genetic background of inherited multiple pituitary hormone deficiency. Mutations of PROP1 gene in Hungary

Munkámban veleszületett többszörös hypophysishormon-hiányban szenvedő betegekben a növekedésihormon-pótló kezelés eredményeit elemeztem és a betegség hátterében álló betegségokozó hypophysis transzkripciós faktor gén mutációit vizsgáltam. Megállapítottam, hogy növekedésihormon-hiányban szenvedő gyermekek kezelésére szervezett keretek között elsőként rendelkezésre álló humán növekedésihormon-készítmény 7 évnél hosszabb alkalmazása után a betegek átlagos testmagassága a hazai kor- és nemspecifikus adatok szerinti normális tartományba került. Klinikai feltételrendszert dolgoztam ki a PROP1 génmutációk szűrésére és 35, veleszületett többszörös hypophysishormon-hiányos betegben elvégeztem a gén összes kódoló exonjának mutációanalízisét. A vizsgált 35 beteg közül 15 betegben (43%) találtam betegségokozó mutációt. Megállapítottam, hogy a mutáns allélok több mint 80%-át a 150delA- és 301-302delGA mutációkat tartalmazó allélek tették ki. Ezek az eredmények hazai veleszületett többszörös hypophysishormon-hiányos betegekben a PROP1 gén mutációs „hot spotjának” kiemelkedő jelentőségét bizonyítják, és egyben lehetőséget nyújtanak a PROP1 génmutáció-szűrés racionális és költséghatékony stratégiájának kidolgozására. PROP1 génmutációt hordozó és nem hordozó veleszületett többszörös hypophysishormon-hiányos betegek klinikai és hormonadatainak összehasonlításával megállapítottam, hogy a PROP1 génmutációt hordozó betegekben a növekedésihormon-szekréció zavarát szignifikánsan korábbi életkorban diagnosztizálták, mint a mutációt nem hordozó betegekben, azonban a növekedésihormon-hiány diagnózisának megállapításakor a növekedéselmaradás mértékében vagy a társuló TSH-, LH-, FSH- és ACTH-hiány megjelenésének időpontjában nem találtam különbséget a két csoport között. PROP1 génmutációt nem hordozó 15, veleszületett többszörös hypophysishormon-hiányos betegben a POU1F1 gén mutációs „hot spotját” tartalmazó 6. exon analízisével nem találtam heterozigóta- vagy homozigótamutációt. Ezek az eredmények nem támasztják alá azt a lehetőséget, hogy hazai betegekben a POU1F1 gén mutációs „hot spotjának” betegségokozó szerepe lenne. Módszert dolgoztam ki a hypophysis fejlődésében és a lateralisatiós zavarokban egyaránt jelentőséggel bíró PITX2 génmutációk kimutatására. A módszert sikeresen alkalmaztam egy situs inversus totalishoz társuló veleszületett többszörös hypophysishormon-hiányos betegben a gén nukleotidszekvenciájának vizsgálatára, azonban nem sikerült mutáció jelenlétét bizonyítanom. Eredményeim nem bizonyítják, hogy a PITX2 gén mutációinak szerepe lehet a situs inversus totalissal társuló veleszületett többszörös hypophysishormon-hiány kialakulásában. Orv. Hetil., 2011, 152, 221–232. | In this work I analysed the outcome of growth hormone replacement treatment in patients with inherited form of multiple pituitary hormone deficiency and examined diseased-causing mutations of pituitary transcription factor genes which may underlie this disorder. The results showed that after treatment for a longer than 7-year period with a growth hormone preparation available under well-controlled distribution, the mean height of children with growth hormone deficiency reached the normal national reference range adjusted for age and sex. After establishment of clinical criteria for screening PROP1 gene mutations, I performed mutational analysis of all coding exons of this gene in 35 patients with inherited form of multiple pituitary hormone deficiency. With these studies, diseases-causing PROP1 gene mutations were detected in 15 of the 35 patients (43%). It was also found that more than 80% of mutant alleles were accounted for by those containing the 150delA and 301-302delGA mutations of the PROP1 gene. Importantly, these findings indicated a high relevance of mutational ”hot spots” of the PROP1 gene in Hungarian patients with inherited form of multiple pituitary hormone deficiency and they also offered an opportunity for the development of rational and cost-effective screening strategy. When clinical and hormonal findings of patients with and without PROP1 gene mutations were compared, results showed that growth hormone deficiency was diagnosed at earlier age of life in patients with PROP1 gene mutations, but the severity of growth retardation at the time of diagnosis of growth hormone deficiency or the age of patients at the time of manifestation of other pituitary hormone deficiencies (TSH, LH, FSH and ACTH) were similar in the two groups of patients. In 15 patients inherited form of multiple pituitary hormone deficiency who had no PROP1 gene mutations, exon 6 of the POU1F1 gene containing a mutational ”hot spot” was also examined but no mutations were found. Thus, these results do not support a significant role of the mutational ”hot spot” of the POU1F1 gene in Hungarian patients with inherited form of multiple pituitary hormone deficiency. Finally, I introduced a method for the detection of mutations of the PITX2 gene, a pituitary transcription factor that plays a role not only in pituitary development and differentiation but also in the lateralization of organs. With the use of this method, I performed mutational analysis of all coding exons of this gene in an exceptionally unique patient who had both situs inversus totalis and inherited form of multiple pituitary hormone deficiency, but no mutation was found. Thus, the findings in this patient failed to indicate that mutation of the PITX2 gene is involved in the pathomechanism of situs inversus totalis associated with inherited form of multiple pituitary hormone deficiency. Orv. Hetil., 2011, 152, 221–232

Genetikai tényezők a hypopituitarsmus kialakulásában. A transzkripciós faktorok szerepe az agyalapimirígy-elégtelenség hátterében

Absztrakt: A hypothalamohypophysealis rendszer fejlődési rendellenességei klinikai megjelenésükben sokszínű hypophysiselégtelenséggel járhatnak. Ezen fejlődési rendellenességek jelentős részét a hypophysis organogenezisét szabályozó transzkripciós faktorok genetikai hibái okozhatják. Az agyalapi mirigy fejlődésének korai szakaszában expresszálódó transzkripciós faktorokat kódoló gének mutációi olyan összetett fejlődési rendellenességekhez vezethetnek, amelyekben a hypopituitarismushoz egyéb központi idegrendszeri malformációk is társulnak. Az organogenezis későbbi szakaszát szabályozó transzkripciós faktorok genetikai eltérései jellemzően többszörös, ritkán izolált agyalapi mirigy hormonhiányt okoznak extrahypophysealis manifesztáció nélkül. A hypophysistranszkripciós faktorok genetikai defektusainak azonosítása segítséget adhat a hormonhiányok előrejelzésében és az érintett családtagok szűrésében. Egyes hypophysistranszkripciós faktorok expressziója felnőttkorban is kimutatható, aminek fontos klinikai jelentősége van a hypophysisadenomák WHO által ajánlott új rendszerű, ezen faktorok expresszióját is figyelembe vevő osztályozásában. Orv Hetil. 2018; 159(7): 278–284. | Abstract: Developmental disorders affecting the hypothalamic-pituitary system can result in pituitary hormone deficiency showing a diverse clinical presentation. A significant majority of these disorders are closely linked to defects in transcription factor genes which play a major role in pituitary development. Those affecting the early phase of organogenesis typically lead to complex conditions affecting the pituitary as well as structures in the central nervous system. Transcription factors involved in the late phase can result in combined but rarely isolated pituitary hormone deficiency without extra-pituitary manifestation. Identifying the defects in these pituitary transcription factor genes may provide a useful tool in predicting disease progression as well as screening family members. Several pituitary transcription factors can be detected in the adult gland as well which is strongly emphasized in the World Health Organization’s most recent guideline for pituitary tumor classification. Our review summarizes the current essential knowledge relevant for clinical endocrinologists. Orv Hetil. 2018; 159(7): 278–284

Postoperative interictal spikes during sleep contralateral to the operated side is associated with unfavourable surgical outcome in patients with preoperative bitemporal spikes

AbstractPurpose: To correlate the persistence of contralateral spikes during sleep after unilateral surgery with seizure outcome in a temporal lobe epilepsy (TLE) population and to test the existing hypotheses about the origin of the contralateral spikes in temporal lobe epilepsy. Methods: In the 19 patients selected for this study unilateral temporal lobe surgery was performed. To investigate the course of bilateral interictal epileptiform discharges observed before surgery in awake or sleep over the temporal lobe contralateral to surgery, 24h mobile 12 channel EEG recording was performed at minimum two, in average 4.6 (2–10) years after the surgery. Results: The association of postoperative contralateral spikes and non-seizure free outcome was highly significant. The existence of unilateral pathology before surgery was highly predictive for good outcome and disappearance of contralateral spikes. The association between good seizure outcome, disappearance of contralateral spikes and the existence of unilateral pathology before surgery was also significant. Our data partially satisfies the expectations of both the “seizure induced” and mirror type secondary epileptogenesis hypotheses concerning origin of contralateral spikes, but were not completely congruent with either of them. Conclusions: Unfavourable surgical outcome in a temporal lobe epilepsy group with preoperative independent bilateral interictal spikes was associated with the persistence of postoperative contralateral spikes and lack of unilateral pathology. Compared with seizure outcome the presence/absence and distribution of postoperative interictal spikes in NREM sleep not entirely fit to the predictions of existing secondary epileptogenesis hypotheses

A SHOX géndeletio előfordulása idiopathiás alacsonynövésben

INTRODUCTION: The isolated haploinsufficiency of the SHOX gene is one of the most common cause of short stature determined by monogenic mutations. The heterozygous deviation of the gene can be detected in 2-15% of patients with idiopathic short stature (ISS), in 50-90% of patients with Leri-Weill dyschondrosteosis syndrome (LWS), and in almost 100% of patients with Turner syndrome. AIM: The aim of our study was to evaluate the frequency of SHOX gene haploinsufficiency in children with ISS, LWS and in patients having Turner syndrome phenotype (TF), but normal karyotype, and to identify the dysmorphic signs characteristic for SHOX gene deficiency. METHOD: A total of 144 patients were included in the study. Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) method was used to identify the SHOX gene haploinsufficiency. The relationships between clinical data (axiological parameters, skeletal disorders, dysmorphic signs) and genotype were analyzed by statistical methods. RESULTS: 11 (7.6%) of the 144 patients showed SHOX gene deficiency with female dominance (8/11, 81% female). The SHOX positive patients had a significantly higher BMI (in 5/11 vs. 20/133 cases, p<0.02) and presented more frequent dysmorphic signs (9/11vs 62/133, p = 0.02). Madelung deformity of the upper limbs was also significantly more frequent among the SHOX positive patients (4/11, i.e. 36%, vs. 14/133, i.e. 10%, p = 0.0066). There were no statistically significant differences between the mean age, mean height and auxological measurements (sitting height/height, arm span/height) between the two groups of patients. CONCLUSIONS: The occurrence of SHOX gene haploinsufficiency observed in our population corresponds to the literature data. In SHOX positive patients, in addition to short stature, the dysmorphic signs have a positive predictive value for SHOX gene alterations. However, the SHOX deletion detected in a patient with idiopathic short stature without dysmorphic signs suggest that SHOX deletion analysis can be recommended in patients with ISS. Orv Hetil. 2017; 158(34): 1351-1356

Szteroid-21-hidroxiláz-deficientia, a congenitalis adrenalis hyperplasia leggyakoribb oka

Abstract: Congenital adrenal hyperplasia is a group of genetic diseases due to the disablement of 7 genes; one of them is steroid 21-hydroxylase deficiency. The genes of congenital adrenal hyperplasia encode enzymes taking part in the steroidogenesis of adrenal gland. Steroid 21-hydroxylase deficiency is an autosomal recessive disorder caused by mutations of the steroid 21-hydroxylase gene. The mutations of steroid 21-hydroxylase gene cause 95% of the congenital adrenal hyperplasia cases. Although the non-classic steroid 21-hydroxylase deficiency with mild symptoms is seldom diagnosed, the classic steroid 21-hydroxylase deficiency may lead to life-threatening salt-wasting and adrenal crises due to the insufficient aldosterone and cortisol serum levels. The classic type requires life-long steroid replacement which may result in cushingoid side effects, and typical comorbidities may be also developed. The patients? quality of life is decreased, and their mortality is much higher than that of the population without steroid 21-hydroxylase deficiency. The diagnosis, consequences and the patients? life-long clinical care require a multidisciplinary approach: the specialists in pediatrics, internal medicine, endocrinology, laboratory medicine, genetic diagnostics, surgery, obstetrics-gynecology and psychology need to work together. Orv Hetil. 2018; 159(7): 269?277

Loss of Function of the Nuclear Receptor NR2F2, Encoding COUP-TF2, Causes Testis Development and Cardiac Defects in 46,XX Children

Emerging evidence from murine studies suggests that mammalian sex determination is the outcome of an imbalance between mutually antagonistic male and female regulatory networks that canalize development down one pathway while actively repressing the other. However, in contrast to testis formation, the gene regulatory pathways governing mammalian ovary development have remained elusive. We performed exome or Sanger sequencing on 79 46,XX SRY-negative individuals with either unexplained virilization or with testicular/ovotesticular disorders/differences of sex development (TDSD/OTDSD). We identified heterozygous frameshift mutations in NR2F2, encoding COUP-TF2, in three children. One carried a c.103_109delGGCGCCC (p.Gly35Argfs( *)75) mutation, while two others carried a c.97_103delCCGCCCG (p.Pro33Alafs( *)77) mutation. In two of three children the mutation was de novo. All three children presented with congenital heart disease (CHD), one child with congenital diaphragmatic hernia (CDH), and two children with blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversus syndrome (BPES). The three children had androgen production, virilization of external genitalia, and biochemical or histological evidence of testicular tissue. We demonstrate a highly significant association between the NR2F2 loss-of-function mutations and this syndromic form of DSD (p = 2.44 x 10(-8)). We show that COUP-TF2 is highly abundant in a FOXL2-negative stromal cell population of the fetal human ovary. In contrast to the mouse, these data establish COUP-TF2 as a human "pro-ovary" and "anti-testis" sex-determining factor in female gonads. Furthermore, the data presented here provide additional evidence of the emerging importance of nuclear receptors in establishing human ovarian identity and indicate that nuclear receptors may have divergent functions in mouse and human biology