19 research outputs found
Entwicklung neuer Ăbergangsmetall-vermittelter Radiofluorierungsmethoden zur Herstellung von PET-Tracern
Der Stellenwert der Positronen Emissions Tomographie (PET) in der klinischen Diagnostik
hat in den letzten Jahrzehnten stetig zugenommen. Dies ist vor allem darauf zurĂŒckzufĂŒhren,
dass sie in der Lage ist, biochemische Prozesse in vivo auf molekularer Ebene und in Echtzeit
darstellen und anschlieĂend quantitativ bewerten zu können. Um allerdings das Potential dieser
Technik vollstÀndig ausschöpfen zu können, ist die Bereitstellung eines gro0en Spektrums an
PET-Tracern erforderlich. Eine Vielzahl potentieller PET-Sonden wurde identifiziert und
beschrieben, die sich fĂŒr die molekulare Bildgebung eignen. Dazu gehört eine nicht
unerhebliche Zahl an aromatischen AminosÀuren und Aminen, wie beispielsweise 6-[18F]Fluor-
L-3,4-dihydroxyphenylalanin (6-[18F]FDOPA) oder 6-[18F]Fluordopamin (6-[18F]FDA). Da
ihre Herstellung aber schwierig oder teilweise gar nicht möglich ist, mĂŒssen Anstrengungen
unternommen werden, um Radiofluorierungsverfahren zu entwickeln, die ihre einfache
Herstellung ermöglichen. Die bisher bekannten 18F-Markierungsmethoden, die ĂŒber
Isotopenaustausch oder elektrophile Substitution ablaufen, ermöglichten zwar prinzipiell die
Synthese dieser radiofluorierten AminosÀuren, jedoch lediglich in geringen radiochemischen
Ausbeuten und mit hohem TrĂ€gergehalt. Deshalb rĂŒckte in den letzten Jahren vor allem die
Entwicklung neuer Methoden zur trÀgerarmen Synthese von radiofluorierten, elektronenreichen
Aromaten, die auf nucleophilen aromatischen Substitutionsreaktionen beruhen, in den Fokus
der radiochemischen Forschung. Diese sind insbesondere auch fĂŒr die Radiosynthese von
aromatischen AminosĂ€uren von besonders groĂem Interesse. Ăbergangsmetall-vermittelte
Strategien erwiesen sich als besonders vielversprechend fĂŒr diesen Zweck und sind daher
Gegenstand dieser kumulativen Dissertation.
Die Weiterentwicklung der Ni-vermittelten Radiofluorierung ermöglichte die Herstellung
von 6-[18F]FDOPA, 6-[18F]FDA und 6-[18F]Fluor-L-m-tyrosin (6-[18F]FMT) in geringen
Ausbeuten. Das mit dieser Methode hergestellte 6-[18F]FDOPA mit hoher molarer AktivitÀt
wurde in einem Parkinson Modell der Ratte mit 6-[18F]FDOPA mit geringer molarer AktivitÀt
(elektrophil produziert) verglichen. Ăberraschenderweise konnten bei der Auswertung der
PET-Bilder weder visuell noch in den âZeit-AktivitĂ€ts-Kurvenâ signifikante Unterschiede
zwischen den beiden Spezies gefunden werden.
Durch die Ăbertragung der âminimalistischenâ Methode, mit der es möglich ist, auf
Phasentransferkatalysator und azeotrope Trocknung zu verzichten, auf die Cu-vermittelte
Radiofluorierung von Mesitylaryliodoniumsalzen konnten erstmals elektronenreiche Aromaten
in guten radiochemischen UmsÀtzen mit 18F markiert werden. Des Weiteren wurden die klinisch
relevanten Tracer 6-[18F]Fluordopamin, 4-[18F]Fluorphenylalanin (4-[18F]FPhe) und
[18F]DAA1106 in guten radiochemischen Ausbeuten hergestellt.
AuĂerdem ist es gelungen, die âminimalistischeâ Cu-vermittelte Radiofluorierung mit Hilfe
der Modellverbindung 4-[18F]Fluoranisol auf ein kommerzielles Synthesemodul zu ĂŒbertragen.
Die daraus abgeleitete Methode eignete sich auch zur routinemĂ€Ăigen Herstellung von 4-
[18F]FPhe und [18F]DAA1106, was eine der Hauptvoraussetzungen fĂŒr die Anwendung der
PET-Tracer in der klinischen Praxis darstellte. Dadurch konnte auch in ersten prÀklinischen in
vivo Untersuchungen das Potential von [18F]DAA1106 zur Visualisierung von
neuroinflammatorischen Prozessen nachgewiesen werden.
Ein weiteres wichtiges Ergebnis dieser Arbeit war der Nachweis, dass durch die Zugabe von
Alkoholen die radiochemischen Ausbeuten der Cu-vermittelten Radiofluorierung von
ArylboronsÀuren, ArylboronsÀurepinacolestern und Arylstannanen deutlich erhöht werden
konnten. So konnte ein breites Spektrum an aromatischen Substraten mit unterschiedlichen
elektronischen Eigenschaften mit Hilfe dieser Methode effizient radiofluoriert werden.
Darunter befanden sich auch ungeschĂŒtzte Indole, Phenole und Aniline, die auf anderem Wege
gar nicht oder nur sehr schwer mit 18F markierbar sind. DarĂŒber hinaus konnte die
LeistungsfÀhigkeit dieser Methode durch die Produktion klinisch relevanter Verbindungen wie
[18F]DAA1106, 6-[18F]FDA und 6-[18F]FDOPA eindrucksvoll demonstriert werden
Synthese von amorphen Precursoren im System Y2O3 â Al2O3 â ZrO2 und Untersuchung der Phasenbildung zwischen 900° C - 1200° C
A Practical Method for the Preparation of 18F-Labeled Aromatic Amino Acids from Nucleophilic [18F]Fluoride and Stannyl Precursors for Electrophilic Radiohalogenation
In a recent contribution of Scott et al., the substrate scope of Cu-mediated nucleophilic radiofluorination with [18F]KF for the preparation of 18F-labeled arenes was extended to aryl- and vinylstannanes. Based on these findings, the potential of this reaction for the production of clinically relevant positron emission tomography (PET) tracers was investigated. To this end, Cu-mediated radiofluorodestannylation using trimethyl(phenyl)tin as a model substrate was re-evaluated with respect to different reaction parameters. The resulting labeling protocol was applied for 18F-fluorination of different electron-rich, -neutral and -poor arylstannyl substrates in RCCs of 16-88%. Furthermore, this method was utilized for the synthesis of 18F-labeled aromatic amino acids from additionally N-Boc protected commercially available stannyl precursors routinely applied for electrophilic radiohalogenation. Finally, an automated synthesis of 6-[18F]fluoro-l-m-tyrosine (6-[18F]FMT), 2-[18F]fluoro-l-tyrosine (2-[18F]F-Tyr), 6-[18F]fluoro-l-3,4-dihydroxyphenylalanine (6-[18F]FDOPA) and 3-O-methyl-6-[18F]FDOPA ([18F]OMFD) was established furnishing these PET probes in isolated radiochemical yields (RCYs) of 32-54% on a preparative scale. Remarkably, the automated radiosynthesis of 6-[18F]FDOPA afforded an exceptionally high RCY of 54 +/- 5% (n = 5)
The efficient preparation of radiolabeled aromatic amino acids via Cuâmediated radiofluorination of Niâcomplexes
Objectives: The aim of this work was to develop a versatile procedure for the preparation of 18Fâlabeled aromatic amino acids (AAA) via alcoholâenhanced Cuâmediated radiofluorination using NiâBPX auxiliaries as easilyâremovable dualâprotecting group functionalities. Additionally, the use NiâBPAâAla complexes were investigated in order to access a number of synthetically challenging αâMeâAAA tracers. Furthermore, the implementation of the radiosynthetic methods into automated modules was carried out in order to facilitate the production of these AAA tracers for biological evaluation.Methods: The Bpinâsubstituted precursors of radiofluorinated AAAs and αâMe AAAs were prepared by alkylation of (S)âNiâBPBâGly and (S)âNiâBPAâ(RS)âAla with the corresponding Bpinâsubstituted benzyl bromides. Radiolabeling was carried out according to the protocol for alcoholâenhanced Cuâmediated radiofluorination as follows:1 [18F]Fâ was loaded onto a QMAâcartridge which was subsequently washed with MeOH; [18F]Fâ was eluted with Et4NHCO3, solvent was evaporated, the residue was taken up in to a solution of Cu (py)4(OTf)2 and precursor in DMF/nBuOH (2:1), and the reaction mixture was stirred under air at 110 °C for 10 min. The evaporation of the DMA/nBuOH was followed by deprotection using 12 M HCl at 110 °C for 15 min. Finally, the desired tracers were isolated by semiâpreparative HPLC.Results: The appropriate BPinâsubstituted NiâBPXâAAA complexes were prepared from commercially available materials in 10â72% yield over 1â4 steps. Radiolabeled Ni complexes containing 2â4â[18F]FPhe, 2â4âaMeâ[18F]FPhe, 6â[18F]FMT, aMeâ6â[18F]FMT, 4â[18F]FTrp and 2â[18F] FTyr residues were synthesized in RCCs of 50â95%. The purified tracers were isolated in n.d.c RCYs of 15â40% and in excellent radiochemical and enantiomeric purity. Radiosyntheses of 3â[18F]FPhe, 4â[18F]FPhe and 4â[18F]FTrp were implemented to an automated module furnishing tracers in n.d.c RCYs of 10%, 15% and 17%, respectively, within 75â80 min.Conclusions: Alcoholâenhanced Cuâmediated radiofluorination of BPin substituted NiâBPXâAAA complexes is a simple, yet powerful method for the fast production of structurally diverse radiolabeled AAAs and αâmethyl substituted AAAs. The attractiveness of the procedure is highlighted by the accessibility of radiolabeling precursors, high RCYs and easy implementation into an automated module
Automated synthesis of 4-[F]fluoroanisole, [F]DAA1106 and 4-[F]FPhe using Cu-mediated radiofluorination under âminimalistâ conditions
The application of the âminimalistâ approach to Cu-mediated radiofluorination allows the efficient preparation of 18F-labeled arenes regardless of their electronic properties. The implementation of this methodology on a commercially available synthesis module (hotboxthree, Scintomics, Germany) enabled the automated production of 4-[18F]fluoroanisole as well as the clinically relevant PET-tracers, 4-[18F]FPhe and [18F]DAA1106, in radiochemical yields of 41â61% and radiochemical purities of >95% within 30â60 min. These results demonstrated the high efficacy and versatility of the developed method that will open up opportunities for a broad application of Cu-mediated radiofluorination in PET-chemistry
The Efficient Preparation of Radiolabeled Aromatic Amino Acids via Cu-Mediated Radiofluorination using Ni-complexes
Ziel/Aim:The aim of this work was to develop a procedure for the preparation of F-18-labeled aromatic amino acids (AAA) via alcohol-enhanced Cu-mediated radiofluorination using Ni-BPX auxiliaries as easily-removable dual-protecting groups.Methodik/Methods:The Bpin-substituted precursors of radiofluorinated AAA and α-Me-AAA were prepared by alkylation of (S)-Ni-BPB-Gly and (S)-Ni-BPA-(RS)-Ala with the corresponding Bpin-substituted benzyl bromides. Radiolabeling was carried out according to the protocol for alcohol-enhanced1 Cu-mediated radiofluorination as follows: F-18-F- was loaded onto a QMA-cartridge which was subsequently washed with MeOH; F-18-F- was eluted with Et4NHCO3 to a solution of Cu(py)4(OTf)2 and precursor in DMF/nBuOH (2:1), and the reaction mixture was stirred under air at 110 °C for 10 min. Evaporation of the DMA/nBuOH was followed by deprotection using 12 M HCl at 110 °C for 15 min. The acidic solution was evaporated and the tracer was isolated by HPLC.Ergebnisse/Results:Ni complexes containing 2 â 4-F-18-FPhe, 2 â 4-aMe-F-18-FPhe, 6-F-18-FMT, aMe-6-F-18-FMT, 4-F-18-FTrp and 2-Me-F-18-FTyr residues were obtained in RCCs of 50 â 95%. The purified tracers were isolated in n.d.c 15 â 25% RCYs in excellent radiochemical and enantiomeric purity. Radiosyntheses of 4-F-18-FPhe and 4-F-18-FTrp were implemented to an automated module furnishing tracers in n.d.c RCYs of 25% and 17%, respectively, within 75 â 80 min.Schlussfolgerungen/Conclusions:Alcohol-enhanced Cu-mediated radiofluorination of BPin substituted Ni-BPX-AAA complexes is a simple, yet powerful method for the fast production of structurally diverse radiolabeled AAAs and alpha-methyl substituted AAAs. The attractiveness of the procedure is highlighted by the accessibility of radiolabeling precursors, high RCYs and easy implementation to an automated module.Literatur/References:[1] Zichler, J., Niklas, K., Modemann, D., Neumaier, B., Zlatopolskiy, B.; Chemistry â A European Journal, 2017, 23, 3251 â 325
Minimalist approach meets green chemistry: Synthesis of 18F-labeled (hetero)aromatics in pure ethanol
The application of toxic solvents and additives is inevitable for most of the described protocols for 18Fâlabeling. Herein, a novel âgreenâ procedure for nucleophilic aromatic radiofluorination of highly activated (hetero)aromatic substrates in pure EtOH is described. Using this method a series of 18Fâlabeled (hetero)arenes have been synthesized in radiochemical yields (RCYs) of up to 97%