Das Tumorstroma als Angriffspunkt einer stammzellbasierten CCL5-Promoter/HSV-TK Suizidgentherapie in einem murinen Pankreastumormodell

Maligne Zellen wachsen in einem komplexen zellulären und extrazellulären Umfeld, welches die Initiierung und Aufrechterhaltung des malignen Phänotyps bedeutend beeinflusst. Tumore bestehen zum einen aus den Tumorzellen, zum anderen aus dem unterstützenden Stroma, das Fibroblasten, Endothelien, Perizyten, Lymphgefäße, ein mononukleäres Infiltrat und die Extrazellulärmatrix einschließt. Dieses Tumor-Mikromilieu hat einen großen modulierenden Einfluss auf das Tumorwachstum, die Invasivität und das Metastasierungspotential. Mesenchymale Stammzellen (MSC) sind pluripotente Vorläuferzellen, die an der Aufrechterhaltung und Wiederherstellung der Gewebeintegrität beteiligt sind. Geschädigtes Gewebe führt zur Mobilisation von MSC und deren Rekrutierung an den Ort der Schädigung. Tumore werden vom Organismus als nicht-heilende Wunden angesehen, so dass MSC in das tumorassoziierte Stroma rekrutiert werden. Dort tragen die Zellen zu verschiedenen Aspekten des Tumorwachstums bei, indem sie als Progenitorzellen für die Tumorgefäße und stromale fibroblastenartige Zellen dienen. Im Rahmen dieses Ausdifferenzierungsprozesses werden gewebespezifische Gensets wie das CC-Chemokin CCL5 in den mesenchymalen Stammzellen aktiviert und zur Expression gebracht. Das Pankreasadenokarzinom ist eines der aggressivsten soliden Malignome des Menschen und ist gekennzeichnet durch eine ausgeprägte Proliferation des Stromas. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, zum einen die Rolle mesenchymaler Stammzellen im Stroma des Pankreaskarzinoms zu evaluieren und zum anderen eine gewebespezifische stammzellbasierte und promoterkontrollierte Suizidgentherapie mit dem Stroma als Angriffspunkt zu etablieren. Mesenchymale Stammzellen wurden aus dem Knochenmark von C57BL/6 p53-/- Mäusen isoliert und sowohl mit den Reportergenen des rot fluoreszierendem Proteins (RFP) und des grün fluoreszierenden Proteins (eGFP) als auch mit dem Suizidgen der Herpes Simplex I Thymidinkinase (HSV-TK) unter Kontrolle des CCL5-Promoters transfiziert. Die HSV-TK führt zu einer Phosphorylierung und Aktivierung der Prodrug Ganciclovir, welches zytotoxisch auf Thymidinkinase-positive (TK+) Zellen und über den sogenannten „Bystandereffect“ auf umgebende Thymidinkinase-negative (TK-) Zellen wirkt. Diese Stammzellen wurden C57BL/6 Mäusen intravenös injiziert, die orthotope und syngene panc02- Pankreastumore trugen. Die i.v. Applikation von nativen MSC führte zu einer Verdopplung der Tumormasse und einer gesteigerten lokalen Aggressivität im Sinne einer Peritonealkarzinose im Vergleich zur Kontrollgruppe. Dabei zeigten sich erhöhte Ccl5-Expressionsniveaus im Tumorgewebe von Tieren, die MSC erhalten hatten. In-vitro konnte gezeigt werden, dass MSC bei adäquater Stimulation zur Ccl5 Expression angeregt werden und somit als Quelle des beobachteten Ccl5-Anstiegs in Frage kommen. Die stromale Aktivierung des CCL5-Promoters in den mesenchymalen Stammzellen konnte durch Verwendung von CCL5-Promoter/Reportergen Stammzellen direkt nachgewiesen werden. Dabei zeigten sich spezifisch im Tumorgewebe Fluoreszenzsignale, die sich in der Immunhistochemie morphologisch genauer darstellen ließen. Eine Reportergenexpression war spezifisch im stromalen Kompartiment der panc02- Tumore nachweisbar, andere untersuchte Organe mit Ausnahme der Milz zeigten keine Reportergenexpression. Der Einsatz der therapeutischen CCL5-Promoter/HSV-TK MSC in Kombination mit der intraperitonealen Gabe von Ganciclovir führte zu einer Tumormassenreduktion um 50%. Darüberhinaus konnte die Therapie die Metastasierungsrate in Milz, Leber und Peritoneum signifikant senken. Es wurden keine systemischen Nebenwirkungen beobachtet. Bei der Untersuchung von humanen Pankreaskarzinomen und korrespondierenden Pankreasnormalgeweben aus den gleichen Patienten zeigte sich bei der Mehrheit eine Hochregulation von CCL5-mRNA. Im immunhistochemischen Nachweis konnte die CCL5 Expression auf Proteinebene im Tumorstroma gezeigt werden, entsprechendes Normalgewebe zeigte bis auf vereinzelte Zellen keine CCL5 Produktion. Das Tumorstroma stellt aufgrund seiner vitalen Bedeutung für die Tumorprogression einen vielversprechenden Ansatzpunkt künftiger therapeutischer Interventionen dar. Mesenchymale Stammzellen eigenen sich hierbei im Rahmen einer Suizidgentherapie als zellbasierte Vehikel. Dank der gezielten Migration und des Einsatzes gewebespezifischer Promoter kann dabei eine hohe Selektivität der Genexpression im Tumorgewebe mit Minimierung der systemischen Nebenwirkungen erreicht werden. Der CCL5-Promoter wird im stromalen Kompartiment des murinen pankreatischen Adenokarzinoms aktiviert und eignet sich daher für die selektive und spezifische Expression von therapeutischen Genen wie der HSV-TK. Dieser Ansatz kann eine mögliche Therapieoption des ansonsten therapieresistenten humanenPankreaskarzinoms darstellen

Concise Review: Stem Cells As an Emerging Platform for Antibody Therapy of Cancer

Monoclonal antibodies are important tools for cancer therapy, however, three factors limit their effectiveness: toxicity, poor tumor penetration, and inability to cross the blood-brain barrier. This review discusses the emerging field of stem cell-mediated antibody delivery and how this approach may improve antibody therapy of cancer by overcoming these obstacles. STEM CELLS 2010;28:2084–208

The xylan utilization system of the plant pathogen Xanthomonas campestris pv campestris controls epiphytic life and reveals common features with oligotrophic bacteria and animal gut symbionts

Xylan is a major structural component of plant cell wall and the second most abundant plant polysaccharide in nature.Here, by combining genomic and functional analyses, we provide a comprehensive picture of xylan utilization by Xanthomonas campestris pv campestris (Xcc) and highlight its role in the adaptation of this epiphytic phytopathogen to the phyllosphere. The xylanolytic activity of Xcc depends on xylan-deconstruction enzymes but also on transporters, including two TonB-dependent outer membrane transporters (TBDTs) which belong to operons necessary for efficient growth in the presence of xylo-oligosaccharides and for optimal survival on plant leaves. Genes of this xylan utilization system are specifically induced by xylo-oligosaccharides and repressed by a LacI-family regulator named XylR. Part of the xylanolytic machinery of Xcc, including TBDT genes, displays a high degree of conservation with the xylose-regulon of the oligotrophic aquatic bacterium Caulobacter crescentus. Moreover, it shares common features, including the presence of TBDTs, with the xylan utilization systems of Bacteroides ovatus and Prevotella bryantii, two gut symbionts. These similarities and our results support an important role for TBDTs and xylan utilization systems for bacterial adaptation in the phyllosphere, oligotrophic environments and animal guts

Contrasting views on the role of mesenchymal stromal/stem cells in tumour growth : a systematic review of experimental design

The effect of mesenchymal stromal/stem cells (MSCs) on tumour growth remains controversial. Experimental evidence supports both an inhibitory and a stimulatory effect. We have assessed factors responsible for the contrasting effects of MSCs on tumour growth by doing a meta-analysis of existing literature between 2000 and May 2017. We assessed 183 original research articles comprising 338 experiments. We considered (a) in vivo and in vitro experiments, (b) whether in vivo studies were syngeneic or xenogeneic, and (c) if animals were immune competent or deficient. Furthermore, the sources and types of cancer cells and MSCs were considered together with modes of cancer induction and MSC administration. 56% of all 338 experiments reported that MSCs promote tumour growth. 78% and 79% of all experiments sourced human MSCs and cancer cells, respectively. MSCs were used in their naïve and engineered form in 86% and 14% of experiments, respectively, the latter to produce factors that could alter either their activity or that of the tumour. 53% of all experiments were conducted in vitro with 60% exposing cancer cells to MSCs via coculture. Of all in vivo experiments, 79% were xenogeneic and 63% were conducted in immune-competent animals. Tumour growth was inhibited in 80% of experiments that used umbilical cord-derived MSCs, whereas tumour growth was promoted in 64% and 57% of experiments that used bone marrow- and adipose tissue-derived MSCs, respectively. This contrasting effect of MSCs on tumour growth observed under different experimental conditions may reflect differences in experimental design. This analysis calls for careful consideration of experimental design given the large number of MSC clinical trials currently underway.The South African Medical Research Council in terms of the SAMRC’s Flagship Award Project SAMRC-RFA-UFSP-01-2013/STEM CELLS, the SAMRC Extramural Stem Cell Research and Therapy Unit, the National Research Foundation of South Africa (grant no. 86942), the National Health Laboratory Services Research Trust (grant no. 94453), the University of Pretoria Research Development Programme (A0Z778), the University of Pretoria Vice Chancellor’s Postdoctoral Fellowship and the Institute for Cellular and Molecular Medicine of the University of Pretoria.http://www.springer.comseries/5584hj2019ImmunologyOral Pathology and Oral Biolog

Qualifikationsanforderungen an Onlinejournalisten : Eine Berufsfeldstudie

Die Bilanz der vorliegenden Studie fällt ernüchternd aus. Die vorhandenen Arbeitsbedingungen im Online-Journalismus erlauben es kaum, dass dieser die ihm normativ zugewiesenen Leistungen erbringen kann. Zu sehr sind die Handlungsmöglichkeiten durch restriktive Ressourcenzuweisungen eingeschränkt. Diese "Sparflammenstrategie" lässt sich mit den meist unklaren Strategien begründen, die ohnehin die Gründung von Online-Redaktionen angeleitet haben. Hinter den Online-Angeboten der meisten Medienunternehmen lassen sich Strategien erkennen, die sich zugespitzt mit "Mit-dabei-Sein" oder als "Durchhalten-bis-die-andereneinknicken" charakterisiert werden können (Quandt 2002b: 103). Entsprechend fallen auch die Budgetzuweisungen für Aktivitäten im Online-Bereich aus. Allein zusätzliche Ressourcen können jedoch das Problem nicht lösen, dass sich der Online-Journalismus bisher nicht vom Strukturkontext des herkömmlichen Journalismus emanzipieren konnte. Unabhängig von der Frage, ob sich Online-Journalismus jenseits von Marketingüberlegungen überhaupt ökonomisch "rechnet", haben sich bislang auch kaum eigene onlinejournalismusspezifische Regeln im Sinne von qualitätsorientierten Deutungsmustern oder Normen herausbilden können. Dem Online-Journalismus zugeschriebene Qualitätsziele wie Interaktivität, Multimedialität, Aktualität oder Vernetzung können nur realisiert werden, wenn sie den Viabilitätserfordernissen interpretativer, moralischer, politischer und ökonomischer Ordnungen der Online-Medien-Organisationen zugleich entsprechen. Diesbezüglich kann festgestellt werden, dass bislang der Online-Journalismus vorwiegend mit Normenkonflikten zu kämpfen hat, da sich entsprechende spezifische Regelungen noch nicht systembildend durchgesetzt haben. In Bezug auf den Qualifizierungsbedarf im Online-Journalismus lässt sich daraus ableiten, dass Qualifizierungsstrategien primär auf der Ebene der Regelbildung anzusetzen haben. Wie die vorliegende Studie zeigt, sehen auch die befragten Online-Journalisten Kompetenzanforderungen stärker im journalistischen denn im technischen Bereich. Diesbezüglich unterscheiden sie sich nicht von herkömmlichen Journalisten. Soll sich aber der Online-Journalismus zu einem eigenen System herausbilden, ist eine fundamentale Auseinandersetzung und Verständigung über onlinespezifische Regeln unabdingbar. Auch die Ausbildungsanbieter wären gut beraten, hier statt bei der Ausbildung technischer und marketingbezogener Kompetenzen vor allem bei der Verständigung über spezifische Regeln anzusetzen. Schliesslich ist mit der vorliegenden Studie deutlich geworden, dass die Interpretation und Verständigung über onlinejournalismusspezifische Regeln nicht dem einzelnen Online-Journalisten und seiner persönliche Qualifizierungsstrategie überlassen werden kann. Die Herausbildung von Regeln und deren Umsetzung hat primär auf der organisationalen Ebene der Online-Redaktionen sowie der sie hervorbringenden Medienunternehmen anzusetzen

Organization of the German Army Medical Service 1914-1918 and the role of academic surgeons

The First World War, mankind's first high-technology conflict, resulted in unprecedented mass mortality. Medical services were confronted with overwhelming challenges in treating casualties from mobile warfare, trench warfare, battles on different fronts and infectious diseases. In this article, we give an overview of the organization of the German army medical service using contemporary reports in order to describe surgical and medical developments that originated from the experience. Consulting physicians (beratende arzte), many of whom were internationally known specialists, had a great impact; some of their innovations remain in use today, including the scientific evaluation of contemporary conflicts, the implementation of different echelons of care with a fast movement of patients, and the treatment of penetrating wounds. This article includes an appendix, available at canjsurg.ca/005118-a1, with more information

Qualifikationsanforderungen an den Kommunikator FH : sechs Thesen zur Ausbildungsansprüchen der Praxis

Was erwarten Führungskräfte im Journalismus und in der Organisationskommunikation von Absolventen einer hochschulgebundenen Ausbildung? Dieser Frage ist ein Forscherteam des IAM (Institut für Angewandte Medienwissenschaft) nachgegangen. Wichtigste Ergebenis: die erwarteten Kompetenzen sind in der Organisationskommunikation weitaus vielschichtiger als im Journalismus. Spezialwissen über Kommunikation und Journalismus hinaus wird in beiden Berufszweigen erwartet

hrp genes of Pseudomonas solanacearum are homologous to pathogenicity determinants of animal pathogenic bacteria

International audienc

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