Atomic Structural Models of Fibrin Oligomers

© 2018 Elsevier Ltd The space-filling fibrin network is a major part of clots and thrombi formed in blood. Fibrin polymerization starts when fibrinogen, a plasma protein, is proteolytically converted to fibrin, which self-assembles to form double-stranded protofibrils. When reaching a critical length, these intermediate species aggregate laterally to transform into fibers arranged into branched fibrin network. We combined multiscale modeling in silico with atomic force microscopy (AFM) imaging to reconstruct complete atomic models of double-stranded fibrin protofibrils with γ-γ crosslinking, A:a and B:b knob-hole bonds, and αC regions—all important structural determinants not resolved crystallographically. Structures of fibrin oligomers and protofibrils containing up to 19 monomers were successfully validated by quantitative comparison with high-resolution AFM images. We characterized the protofibril twisting, bending, kinking, and reversibility of A:a knob-hole bonds, and calculated hydrodynamic parameters of fibrin oligomers. Atomic structures of protofibrils provide a basis to understand mechanisms of early stages of fibrin polymerization. Zhmurov et al. used 27 relevant crystal structures to computationally reconstruct the full-atomic models of fibrin oligomers and protofibrils, which correlate with high-resolution atomic force microscopy images. The structures contain much valuable information for understanding the early stages of fibrin polymerization

Эмоксипин в лечении бронхиальной астмы

The aim of this study was to examine the firnctional metabolic processes in the alveolar macrohpages (AM) in patients with infection-dependent bronchial asthma (BA) depending on the desease phase and of a possibility of their correction with antioxidants. Infection-dependent BA patients who received antioxidant "Emoxypyne" in addition to the conventional therapy demonstrated a more pronounced lowering lipid peroxidation, increase antioxidant abilities and normalisation phoshpolipid fraction in AM than those given the conventional therapy alone. The data obtaned attest to the activation lipoperoxidation processes and to inhibition of antioxidant defense system in AM from the patients with BA, providing evidense in favour of including antioxidants in combined therapy of BA.Целью нашей работы было исследование механизмов дестабилизации клеточных мембран альвеолярных макрофагов (AM) у больных бронхиальной астмой (БА) для оценки их клинического значения и разработки эффективных схем коррекции этих нарушений. Бронхиальная астма характеризуется дисбалансом в системе "перекисное окисление липидов - антиоксиданты", изменениями в липидной фазе мембран альвеолярных макрофагов с накоплением в структуре мембран продуктов деградации фосфолипидов и холестерина на фоне активации фосфолипазы А2. Выраженность и характер данных изменений зависят от клинико-патогенетического варианта и периода заболевания. Включение в состав комплексной терапии инфекционно-зависимой формы бронхиальной астмы водорастворимого антиоксиданта эмоксипина способствует повышению активности антиоксидантной защитной системы, уменьшает интенсивность процессов перекисного окисления липидов, приводит к восстановлению липидной фазы мембран альвеолярных макрофагов и активности фосфолипазы А2, что является основой положительного клинического эффекта данного препарата

Эмоксипин в лечении бронхиальной астмы (Сообщение I)

We studied membranopathological processes in the alveolar macrophages (AM) of bronchial asthmatic patients in various phases of the disease: 59 affected with infection-dependent BA and 24 with atopic. Subject to monitoring were the activities of antioxidant AM compound system (superoxide dismutase, catalase, etc.), the contents of malonic dialdehyde (MDA), diene conjugates (DC) and hydrogen peroxide, and the levels of membrane phospholipids. The AM in acute BA demonstrated hyperactive lipid peroxidation, suppressed antioxidant potentials of lipids, and intense hydrogen peroxide generation processes. MDA and DC concentrations were reduced, though not to a normal level, during remissions, to reveal a trend toward higher AM antioxidant activity than in acute phases.Целью настоящего исследования было изучение мембранопатологических процессов в альвеолярных макрофагах (АМ) больных бронхиальной астмой (БА) в зависимости от фазы заболевания. Наблюдалось 59 больных инф екционно-зависимой БА и 24 больных атопической БА. Замерялись деятельность составляющих противоокислительной системы АМ (перекись дисмутазы, каталаза и др.), содержание диальдегида малонила (М ДА), диеновых соединений (ДК) и перекиси водорода, а также уровни мембранных фосфолипидов. АМ давали следующие результаты при обострении БА: сверхактивное перекисание липидов, подавленная противоокислительная способность липидов и четко выраженные генерационные процессы перекиси водорода. При ремиссии содержание МДА и ДК снижалось, хотя и не достигало нормы. Отчетливо наблюдалась тенденция к повышению противоокислительной активности АМ по сравнению с фазой обострения

Regulatory element in fibrin triggers tension-activated transition from catch to slip bonds

© 2018 National Academy of Sciences. All Rights Reserved. Fibrin formation and mechanical stability are essential in thrombosis and hemostasis. To reveal how mechanical load impacts fibrin, we carried out optical trap-based single-molecule forced unbinding experiments. The strength of noncovalent A:a knob-hole bond stabilizing fibrin polymers first increases with tensile force (catch bonds) and then decreases with force when the force exceeds a critical value (slip bonds). To provide the structural basis of catch–slip-bond behavior, we analyzed crystal structures and performed molecular modeling of A:a knob-hole complex. The movable flap (residues γ295 to γ305) containing the weak calcium-binding site γ2 serves as a tension sensor. Flap dissociation from the B domain in the γ-nodule and translocation to knob ‘A’ triggers hole ‘a’ closure, resulting in the increase of binding affinity and prolonged bond lifetimes. The discovery of biphasic kinetics of knob-hole bond rupture is quantitatively explained by using a theory, formulated in terms of structural transitions in the binding pocket between the low-affinity (slip) and high-affinity (catch) states. We provide a general framework to understand the mechanical response of protein pairs capable of tension-induced remodeling of their association interface. Strengthening of the A:a knob-hole bonds at 30- to 40-pN forces might favor formation of nascent fibrin clots subject to hydrodynamic shear in vivo

Development of programs of additional professional education taking into account requirements of educational and professional standards as guarantee of improvement of quality of training of specialists

The methodical going is offered near forming of the programs of additional trade education taking into account a transition from the system of certification of specialists of health protection on the system of continuous medical education. At program development additional professional education to use the professional competenses of federal state educational standard of higher education are clinical studies, on speciality, and labour functions of corresponding professional standard. Register from 245 programs on placed 40 specialities on the portal of Co-ordinating Advice of continuous medical education in the personal cabinet of Tyumen medical institution and accessible for listenersПредлагаются методические подходы к формированию программ дополнительного профессионального образования (ДПО) с учетом перехода от системы сертификации специалистов здравоохранения на систему непрерывного медицинского образования (НМО). При разработке программ ДПО предложено использовать профессиональные компетенции федерального государственного образовательного стандарта высшего образования — ординатура по специальности и трудовые функции соответствующего профессионального стандарта. Реестр из 245 программ по 40 специальностям размещен на портале Координационного совета НМО в личном кабинете Тюменского ГМУ и доступен для слушателей