Структура распределения генетических детерминант эффективности и безопасности нестероидных противовоспалительных препаратов в российской популяции: фокус на CYP2C8, PTGS1 и PTGS2

The efficacy and safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) may be determined by the polymorphic nature of the CYP2C8, PTGS1 and PTGS2 genes.Objective: to analyze the nature of the distribution of CYP2C8*3 (rs10509681), CYP2C8*3 (rs11572080), PTGS1 (rs10306135), PTGS1 (rs12353214) and PTGS2 (rs20417) among residents of the North Caucasus.Patients and methods. The study involved 676 volunteers from Russian, Balkar, Kabardian and Ossetian ethnic groups. Carriage of polymorphic markers CYP2C8, PTGS1 and PTGS2 was determined using real-time polymerase chain reaction.Results and discussion. There were no significant differences between the groups in the rs10509681 and rs11572080 variants of the CYP2C8 gene. In all groups, the carriage of a combination of CYP2C8 and CYP2C9 alleles, encoding the phenotype of normal metabolizers, prevailed with a frequency of about 75% or more. The rs10306135 variant of the PTGS1 gene was found in 5.9% of Russians, 1.1% of Balkars, 5.3% of Kabardians, and 10.6% of Ossetians; variant rs12353214 – in 19.1; 9.4; 10.8 and 9.2%, rs20417 polymorphism of the PTGS2 gene in 0.4; 5; 2.8 and 3.1% respectively.Conclusion. The data obtained can be used to develop a more rational approach to the prescription of NSAIDs, taking into account the genetic characteristics of the local population in ethnic regions.Эффективность и безопасность применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) может определяться полиморфной природой генов CYP2C8, PTGS1 и PTGS2.Цель исследования – анализ характера распределения CYP2C8*3 (rs10509681), CYP2C8*3 (rs11572080), PTGS1 (rs10306135), PTGS1 (rs12353214) и PTGS2 (rs20417) среди жителей Северного Кавказа.Пациенты и методы. В исследовании участвовали 676 добровольцев из русской, балкарской, кабардинской и осетинской этнических групп. Носительство полиморфных маркеров CYP2C8, PTGS1 и PTGS2 определялось с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.Результаты и обсуждение. Значимых различий между группами по вариантам rs10509681 и rs11572080 гена CYP2C8 не получено. Во всех группах преобладало носительство комбинации аллелей CYP2C8 и CYP2C9, кодирующих фенотип нормальных метаболизаторов с частотой около 75% и более. Вариант rs10306135 гена PTGS1 выявлен у 5,9% русских, 1,1% балкарцев, 5,3% кабардинцев и 10,6% осетин; вариант rs12353214 – у 19,1; 9,4; 10,8 и 9,2%, полиморфизм rs20417 гена PTGS2 – у 0,4; 5; 2,8 и 3,1% соответственно.Заключение. Полученные данные могут быть использованы при разработке более рационального подхода к назначению НПВП, учитывающего генетические особенности местного населения в этнических регионах

Effect of ABCB1 Gene Carriage and Drug-Drug Interactions on Apixaban and Rivaroxaban Pharmacokinetics and Clinical Outcomes in Patients with Atrial Fibrillation and Deep Vein Thrombosis

Aim. To investigate the effect of ABCB1 gene carriage and interdrug interactions on apixaban pharmacokinetics and clinical outcomes in patients with atrial fibrillation and deep vein thrombosis.Material and methods. Patients hospitalized at Yudin State Clinical Hospital participated in the study. A total of 92 patients (50 patients received apixaban and 42 – rivaroxaban) with non-valvular atrial fibrillation and deep vein thrombosis were included. Genotyping was performed by real-time polymerase chain reaction. Direct oral anticoagulants concentrations were measured using an electrospray ionization mass spectrometer in positive ionization mode.Results. In our study we found that in patients carrying the CT+TT ABCB1 (rs4148738) C>T genotype encoding the carrier protein (P-gp), the plasma concentration of rivaroxaban was statistically significantly higher p= 0.026. In addition, we found that patients taking apixaban together with a CYP3A4/P-gp inhibitor were 3.5 times more likely to have hemorrhagic complications than those without inhibitors p = 0.004.Conclusion. Our study revealed that the plasma concentration of rivaroxaban was higher in patients carrying the ABCB1 (rs4148738) C>T polymorphism T allele. And patients taking apixaban together with CYP3A4/P-gp inhibitor had higher risk of hemorrhagic complications in comparison with patients not taking such drugs. Further studies are needed on the influence of pharmacogenetics and pharmacokinetics on the safety and efficacy profile of apixaban and rivaroxaban, taking into account the trend of systemic approach to optimization of anticoagulant therapy of direct oral anticoagulants based on pharmacokinetic, pharmacogenetic biomarkers

Pharmacogenetic Aspects of Postoperative Anesthesia with Ketoprofen in Cardiac Surgery Patients

Aim. Evaluation of the effect of polymorphisms of the CYP2D6, CYP2C8 genes on the efficacy and safety of postoperative analgesia with ketoprofen in patients with coronary artery disease after cardiac surgery.Material and methods. The study included 90 patients with an established diagnosis of coronary artery disease and postoperative period after cardiac surgery. Patients received ketoprofen 100 mg intramuscularly 2 times a day for 5 days. The intensity of pain was rated by Numeric Rating Scale. The severity of dyspepsia was assessed by the Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS) questionnaire. DNA was isolated from venous blood using an automated system. Single nucleotide polymorphisms CYP2C8 (C>T) rs11572080, CYP2D6*4 (1846G>A) rs3892097 were determined by the real-time polymerase chain reaction method.Results. In patients with genotypes GA and GG for the allelic variant CYP2D6*4, significant differences in the intensity of pain syndrome were found on days 4 and 5 of the postoperative period: 3,91±2,17 and 4,95±1,8 points (p=0,04), 3,52±1,95 and 4,5±1,7 points (p=0,04) in patients with GA and GG genotypes on days 4 and 5, respectively. In patients with the CT genotype for the CYP2C8 rs11572080, the severity of dyspepsia by GSRS was significantly higher than in patients with the CC genotype: 22,67±7,64 and 18,97±4,25 points, respectively.Conclusion. Patients with the GA genotype for the CYP2D6*4 allelic variant showed a lower intensity of pain syndrome than the GG genotype. In patients with the CT genotype for the CYP2C8 rs11572080, higher dyspepsia was revealed than in the CC genotype

Клинико-диагностическая значимость определения цитокинового статуса у детей грудного возраста с хроническим течением цитомегаловирусной инфекциии на фоне гипоксически-ишемического поражения ЦНС

Objective: based on the production of cytokines, to identify the immunological features of the chronic course of cytomegalovirus infection in children of the first year of life against the background of hypoxic-ischemic CNS damage.Research methods:108 newborns with cytomegalovirus infection occurring against the background of perinatal hypoxic-ischemic lesions of the central unequal system were examined. All observed patients immediately after the diagnosis of cytomegalovirus infection underwent an immunological examination, including the determination of the levels of interferon-alpha (IFN-α) and interferon-gamma (IFN-γ), the level of interleukins — 2 and 4 (IL -2 and IL-4) necrosis factor human alpha tumors (TNF-α in blood serum was determined by enzyme immunoassay using a set of reagents ProCon IF2 plus, ProCon Ifgamma, ProCon TNFα (Protein contour LLC, Russia, St. Petersburg). At 1 and 6 months of life .The observation groups consisted of 78 children (72.2%) with an acute course of the disease (Group 1) and 30 children (27.3%) with a chronic course (Group 2). The control group consisted of 15 newborns without herpes virus infection.Results. Of the totality of the studied cytokines, statistically significant for the chronic course of cytomegalovirus infection in children of the first year of life against the background of hypoxic-ischemic CNS damage were found: IL-2, IFN-γ. It was found that in children with a persistent low level of IFN-γ and an increased level of IL-4 in the blood serum at the age of 6 months, there was a chronic course of cytomegalovirus infection against the background of perinatal hypoxic-ischemic CNS damage.A decrease in IFN-γ production indicates a congenital or acquired deficiency of the interferon system and can be considered as an indication for long-term interferon replacement therapy.Цель исследования: изучить особенности цитокинового статуса при хроническом течении цитомегаловирусной инфекции, у детей первого года жизни на фоне гипоксически-ишемического поражения ЦНС.Методы исследования: обследовано 108 новорожденных с цитомегаловирусной инфекцией, протекавшей на фоне перинатального гипоксически-ишемического поражения центральной неравной системы. Всем наблюдавшимся пациентам сразу после постановки диагноза цитомегаловирусная инфекция проводили иммунологическое обследование, включающее определение уровней интерферона-альфа (ИФН-α) и интерферона-гамма (ИФН-γ) уровень интерлейкинов — 2 и 4 (ИЛ-2 и ИЛ-4), фактора некроза опухолей альфа человека (ФНО-α) в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа с помощью набора реагентов ProConIF2 plus, ProConIfgamma, ProConTNFα (ООО «Протеиновый контур», Россия, г. Санкт-Петербург) в возрасте 1 и 6 месяцев жизни. Группы наблюдения составили 78 детей (72,2%) с острым течением заболевания (1 группа) и 30 детей (27,3%) с хроническим течением (2 группа). Контрольную группу составили 15 новорожденных без герпесвирусной инфекции.Результаты. Из всей совокупности изучаемых цитокинов были обнаружены статистически значимые для хронического течения цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) у детей первого года жизни на фоне гипоксически-ишемического поражения ЦНС: ИЛ- 2 и ИФН-γ. Выявлено, что у детей с сохраняющимся пониженным уровнем ИФН-γ и повышенным уровнем ИЛ-4 в сыворотке крови в возрасте 6 месяцев имело место хроническое течение цитомегаловирусной инфекции на фоне перинатального гипоксически-ишемического поражения ЦНС.Снижение продукции ИФН-γ, свидетельствует о врождённом или приобретённом дефиците системы интерферонов и может рассматриваться как показание для длительной заместительной терапии интерферонами

Прогнозирование частых острых респираторных инфекций на первом году жизни у детей с церебральной ишемией, перенесших цитомегаловирусную инфекцию в периоде новорожденности

Objective: to develop prognostic criteria for frequent respiratory diseases in the first year of life in children with cerebral ischemia who had a cytomegalovirus infection in the neonatal period. Research methods: 73 children of the first year of life with cerebral ischemia, who underwent cytomegalovirus infection in the neonatal period, were deployed. All observed patients at the age of three months underwent a study of the population composition of peripheral blood T-lymphocytes using flow cytometry for the expression of membrane markers, taking into account the results on a Beckman Coulter Epics XL II laser flow cytometer. Typing of lymphocytes was carried out using monoclonal antibodies to differentiation clusters CD3+, CD3+CD69+, CD3+CD71+, CD3+CD95+ from Immunotech (France). The observation groups consisted of 30 children (41.1%) with frequent acute respiratory infections (4—5 episodes per year) in the first year of life and 43 people (58.9%) — children with no acute respiratory infection’sepisodes in the first-year life. Results. From the set of studied T-lymphocytes, statistically significant for the prognosis of frequent acute respiratory infections in the first year of life in children with cerebral ischemia who underwent cytomegalovirus infection in the neonatal period were found: CD3+ CD71+, CD3+ CD95+. It was revealed that in children with a reduced level of CD3+ CD71+ and an increased level of CD3+ CD95+ in blood serum at the age of 3 months, frequent acute respiratory infections occurred in the first year of life.Цель исследования: разработать прогностические критерии частых острых респираторных инфекций на первом году жизни у детей с церебральной ишемией, перенесших цитомегаловирусную инфекцию в периоде новорожденности. Материалы и методы: обследовано 73 ребенка первого года жизни с церебральной ишемией, перенесших цитомегаловирусную инфекцию в периоде новорожденности. Всем наблюдавшимся пациентам в возрасте трех месяцев проведено исследование популяционного состава Т-лимфоцитов периферической крови с помощью проточной цитофлюориметрии по экспрессии мембранных маркеров с учетом результатов на проточном лазерном цитофлюориметре Beckman Coulter Epics XL II. Типирование лимфоцитов проводили с помощью моноклональных антител к кластерам дифференцировки СD3+, CD3+ CD69+, CD3+ CD71+, CD3+ CD95+ фирмы Immunotech (Франция). Группы наблюдения составили 30 детей (41,1%) с частыми острыми респираторным инфекциями (ОРИ) (4—5 эпизодов в год) на первом году жизни и 43 человека (58,9%) — дети с отсутствием эпизодов ОРИ на первом году жизни (контрольная группа). Результаты. Из совокупности изучаемых Т-лимфоцитов были обнаружены статистически значимые для прогноза частых острых респираторных инфекций на первом году жизни у детей с церебральной ишемией, перенесших цитомегаловирусную инфекцию в периоде новорожденности: CD3+ CD71+, CD3+ CD95+. Выявлено, что у детей с пониженным уровнем CD3+ CD71+ и повышенным уровнем CD3+ CD95+ в сыворотке крови в возрасте 3-х месяцев жизни имели место частые острые респираторные инфекции на первом году жизни