The crucial role of macromolecular engineering, drug encapsulation and dilution on the thermoresponsiveness of UCST diblock copolymer nanoparticles used for hyperthermia

International audiencePoly(acrylamide-co-acrylonitrile) (P(AAm-co-AN)), an upper critical solution temperature (UCST)-type copo-lymer in water, was synthesized by reversible addition fragmentation chain transfer (RAFT) copolymerization and used as a macro-RAFT agent for the polymerization of oligo(ethylene glycol) methyl ether methacrylate (OEGMA) to yield amphiphilic diblock P(AAm-co-AN)-b-POEGMA copolymer. A series of copolymers with different AN content was obtained allowing to finely tune the UCST behavior (cloud point (T t-UCST) from 35 to 78°C). Addition of the POEGMA block did not modify the T t-UCST regardless its Mn but provided a lower critical solution temperature behavior at high temperature. Nanoparticles were then formulated by the nanoprecipita-tion technique revealing that copolymers with higher T t-UCST yield smaller, better-defined nanoparticles. Eventually, doxorubicin (Dox) was encapsulated into nanoparticles made from the copolymer having a T t-UCST close to mild hyperthermia (~43°C). Surprisingly, Dox encapsulation increased T t-UCST and gave smaller na-noparticles as opposed to their unloaded counterparts. The dilution of the suspension also led to a decrease of Tt-UCST. No obvious hyperthermia effect was observed on the cytotoxicity of Dox-loaded nanoparticles. Our study highlighted the influence of macromolecular engineering, drug encapsulation and nanoparticle dilution on UCST behavior, important features often overlooked despite their crucial impact in the development of thermo-sensitive nanoscale drug delivery systems

Investigating therapeutic usage of combined Ticagrelor and Aspirin through solid-state and analytical studies

The mainstay treatment for patients with acute coronary syndrome is an oral route dual antiplatelet therapy with a P2Y12-receptor antagonist and Aspirin (ASA). To improve patient adherence to such treatments, combination therapies (polypill) are envisioned. Physicochemical solid-state studies have been carried out to develop a preformulation strategy of ASA with the P2Y12-receptor antagonist Ticagrelor (TIC). The investigations were carried out using differential scanning calorimetry, liquid chromatography-high resolution-multistage mass spectrometry (LC-HR-MSn) and as complementary techniques Fourier transform infrared measurements and thermogravimetric analysis. A simple eutectic transition at 98 °C with a mole fraction for the eutectic liquid of 0.457 has been observed and the mixing of ASA and TIC molecules in each other's crystal structures appears to be limited. No cocrystals of TIC and ASA have been found. The appearance of the eutectic liquid was linked with a clear onset of chemical instability of the two pharmaceuticals. The decomposition mechanism in the liquid phase involves prior decomposition of ASA, whose residues react with well-identified TIC interaction sites. Seven interaction products were observed by LC-HR-MSn linked to corresponding degradation products. The most important degradation pathway is N-dealkylation. In conclusion, polypills of ASA and TIC are a viable approach, but the decomposition of ASA should be avoided by eliminating high temperatures and high humidity.Peer ReviewedPreprin

Effet d'un plasma d'azote sur la stabilité de cathéters de polyuréthane

Les méthodes de stérilisation actuelles ne sont pas universelles, ce qui conduit à développer sans cesse des procédés innovants. Les procédés plasma sont une alternative intéressante pour la stérilisation des matériaux thermosensibles. Notre objectif est d'étudier la stabilité de matériaux polymères de type polyuréthane, très utilisés dans le domaine biomédical, lors d'un traitement stérilisant par un plasma froid, préalablement développé et optimisé par le LPGP d'Orsay. Dans cette étude, nous nous sommes intéressés aux éventuelles modifications de tubes à base de Pellethane®, après traitement plasma. Différentes techniques analytiques ont été mises en oeuvre: DSC, ATG et GPC pour caractériser le matériau globalement, FTIR-ATR, mesures d'angles de contact, microscopies pour évaluer les modifications de surface. Enfin, nous avons évalué l'effet de ce traitement sur l'adhésion d'une souche bactérienne (Staphylococcus aureus) très largement impliquée dans les infections nosocomiales.The current sterilization methods are not universal. This drives to develop continually innovating processes. Plasmas are an interesting alternative to sterilize thermosensitive materials. Our goal is to study the stability of the polymeric materials, and particularly of polyurethanes, which are frequently used in the biomedical field, when they are submitted to a treatment by a cold plasma, that was previously developed and optimized by the LPGP at Orsay. In this study, we were interested in studying the possible modifications of Pellethane® tubes after plasma treatment. Different analytic techniques were used: DSC, ATG, GPC to characterize the bulk material, FTIR-ATR, dynamic contact angle, and microscopies, to evaluate the surface modifications. Finally, we studied the effect of the treatment on the adherence of a bacterial stock (Staphylococcus aureus) implied very extensively in the nosocomial infections.CHATENAY M.-PARIS 11-BU Pharma. (920192101) / SudocSudocFranceF

Mise à jour de la documentation qualité de l'unité de reconstitution des cytotoxiques de l'hôpital Robert-Debré en vue de l'obtention de la certification ISO 9001-2008

Introduction : l obtention de la certification ISO 9001-2008 pour l unité de reconstitution des cytotoxiques de l hôpital Robert-Debré est un projet qui a débuté depuis l année 2009. Cependant depuis le départ de l ancien responsable Qualité, le projet a connu du retard nécessitant l embauche d un stagiaire afin de le relancer et effectuer une revue complète du travail déjà effectué et par la suite le finaliser. Objectifs : les objectifs du projet sont de regrouper toute la documentation Qualité en rapport avec l activité de l unité des cytotoxiques afin de pouvoir faire une mise à plat complète. Ceci a pou but d uniformiser le contenu tout en respectant la trame proposée dans la procédure des procédures et de remettre à jour ces documents ; de mettre en place des outils manquants qui permettent notamment de recueillir et de traiter les non conformités, de réaliser les enquêtes de satisfaction et de suivre les indicateurs qualité ; de mettre en place les procédures et les formulaires en rapport avec le processus de management. Méthodologie : une fois la documentation qualité réunie, il a fallu organiser des réunions de travail afin d attribuer les tâches aux différents intervenants impliqués dans le projet et de suivre l état d avancement du travail de chacun d entre eux. Concernant les documents qui sont en relation avec le processus de management, la mise à jour s est faite en collaboration avec le pharmacien responsable de la qualité et en s appuyant sur les bonnes pratiques de préparation BPP. Résultats : à la fin du projet, toute la documentation a été mise à jour. Elle est actuellement en cours de validation par les personnes concernées et les outils Qualité mis en place. Conclusion : le travail effectué a permis de réviser et de relancer le système de gestion de la qualité avec toute la documentation et les outils nécessaires pour son bon fonctionnement et son suivi. Il faudra toutefois former le personnel de l URCC pour pouvoir faire vivre ce système et préparer un audit interne en vue de faire la demande de certificationCHATENAY M.-PARIS 11-BU Pharma. (920192101) / SudocSudocFranceF

La dépression et ses traitements (expérience dans un laboratoire, de la recherche jusqu'à la mise sur le marché de Divarius)

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Méthodologie de qualification de performance et de transfert analytique basée sur l'approche statistique de l'erreur totale

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Diffuseurs portables dans le traitement de l'analgésie postopératoire en chirurgie orthopédique (présentation et évaluation de bon usage)

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Relations client-fournisseur mutuellement bénéfiques (application du 8ème principe des normes ISO 9000 à l'industrie pharmaceutique)

Dans tout type d entreprises, l approvisionnement en matières premières demeure une étape indispensable à la création de valeur. Entreprendre cette activité en industrie pharmaceutique doit nécessairement passer par une approbation des fournisseurs choisis, un processus complexe faisant appel à des équipes pluridisciplinaires et aboutissant à l établissement d une relation client-fournisseur durable dans le temps. Cependant, dans quel cadre économique et règlementaire se situent les entreprises pharmaceutiques dans la sélection de leurs fournisseurs ? Quels sont les enjeux liés à une simple relation client-fournisseur d approvisionnement ? Comment peut-on faire évoluer cette relation à long terme et dans quel intérêt ? L approche du partenariat client-fournisseur développé dans cet ouvrage est une adaptation aux spécificités de l industrie pharmaceutique du 8ème principe des normes ISO 9000 à savoir, des relations client-fournisseur mutuellement bénéfiques. Nous exposons les bénéfices d une telle démarche en termes de gains pour les deux parties, tout en situant l industrie pharmaceutique dans son cadre, et ainsi apporter des réponses aux questions posées.CHATENAY M.-PARIS 11-BU Pharma. (920192101) / SudocSudocFranceF

Mechanical properties of polyurethane foam for potential application in the prevention and treatment of pressure ulcers

The viscoelastic property is a crucial parameter for evaluating the feasibility of the foam to be used as pressure relief. This work aims to perform experimental measurements to determine the dependence of the viscous behavior of polyurethane foam on density and energy dissipation. Experimental measurements were realized for three types of polyurethane foams with different densities soft, medium and hard. The compression tests at room temperature characterized the mechanical properties of these samples. Furthermore, the structures of the samples were characterized using scanning electron microscopy (SEM). A proportional relationship was observed between the density of polyurethane (PU) foam and the tolerated strength at 90% compression. This material has an excellent remanence (persistence) which showed by the creep experiments at constant stress (2, 5, 10 N) for 6 h. Young Modulus, relaxation time and dissipation coefficient (DE) were also calculated from the stress-strain curve. Moreover, softening behavior, which is responsible for pressure relief, was measured by a cyclic compression test. This paper assesses the capacity of polyurethane to effectively maintain interfacial pressure below the critical threshold of 32 mm of mercury, which represents a significant risk level for the development of pressure sores

Revue des exigences technico-réglementaires pour l enregistrement d une spécialité pharmaceutique à l export

CHATENAY M.-PARIS 11-BU Pharma. (920192101) / SudocSudocFranceF