Methods for the diagnosis and treatment of oligometastases in patients with prostate cancer and progressive disease after radical treatment

Prostate cancer (PC) is one of the most urgent problems of modern urologic oncology in Russia because of a steady rise in morbidity and mortality rates associated with this disease. Radical prostatectomy (RP) and external beam radiotherapy (EBRT) or brachytherapy are mainstay treatments in patients with localized and locally advanced PC. Just the same, the rate of lymphogenic disease progression after radical treatment is as high as 15–40 %. At the same time, a search for a tumor focus leading to an increase in the marker is extremely important. If a local recurrence is detected after previous RP, there may be salvage EBRT. After verifying the relapse after salvage EBRT or brachytherapy, RP may be recommended to patients in the specialized centers having appropriate experience with this type of surgery. In patients with distant metastases, palliative hormonal therapy has been the only conventional method so far. Nonetheless, in a considerable number of patients, a marker recurrence may be associated with the so-called oligometastatic progression of the disease, in which the number of detected metastatic foci is minimal. The clinical introduction of promising and precise diagnostic methods having high sensitivity and specificity even with the minimal levels of prostate-specific antigen, such as magnetic resonance imaging and positron tomography, could substantially increase the number of detectable patients with oligometastases and propose new therapeutic conceptions for the treatment of this contingent of patients. Recently, in the literature there have been increasingly more works suggesting the possibility of using local treatments (surgery or radiotherapy) in patients with oligometastases when the disease progresses after radical treatment. The results of investigations show that a personalized approach and surgical or radiation treatments in selected patients make it possible to increase survival prior to the use of hormonal treatment and, in a number of cases, to completely abandon the latter. The paper gives a review of the literature data dealing with this problem

Прогностическая значимость экспрессии PD-L1 и оценка статуса микросателлитной нестабильности у пациентов с забрюшинными неорганными лейомиосаркомами

Background. Leiomyosarcoma is one of the most common types of soft tissue sarcomas. Radical surgical resection with subsequent adjuvant chemotherapy remain the most effective treatment approach. Immunotherapy based on inhibition of PD-L1 (programmed death ligand 1) or its receptor PD1 (programmed death 1) is considered a promising treatment option. Level of PD-L1 expression in tumor cells and presence of microsatellite instability (МSI) could be considered prognostic and predictive markers of disease progression and effectiveness of immunotherapy.The study objective is to determine PD-L1 expression level and МSI status in patients with retroperitoneal leiomyosarcomas and evaluate their effect on overall and recurrence-free survival.Materials and methods. The study included 57 patients with retroperitoneal leiomyosarcomas who underwent surgical or combination treatment. Analysis of clinical and morphological characteristics was performed; results of surgical treatment were researched. Evaluation of PD-L1 expression and MSI status was performed using immunohistochemical and molecular genetic analysis.Results. PD-L1 expression and MSI status were evaluated in 41 patients of 57. In 10 (24 %) of 41 cases, positive PD-L1 expression was observed (expression level 3–50 %). In 1 (2.4 %) patient, the primary tumor and metastatic lesion had low MSI level (MSI-low, MSI-L). Median follow-up was 31 months. In patients with positive PD-L1 expression, higher Ki-67 proliferative index was observed compared to patients with PD-L1 negative tumors (58.8 and 47.8 % respectively; р = 0.02), as well as significantly lower median overall survival for grade II tumors (30 and 105 months; p = 0.043). In grade III leiomyosarcomas, a trend towards lower median overall survival in patients with PD-L1‑negative tumors (31.0 months) compared to patients with PD-L1 expression (61.2 months) (р = 0.11) was observed.Conclusion. Among patients with retroperitoneal leiomyosarcomas, positive expression of PD-L1 was observed in 24 % (10 / 41) of cases and MSI-low status was found in 2.4 % (1 / 41) of cases. In patients with grade 2 tumors, positive PD-L1 expression is associated with significantly lower overall survival. PD-L1 expression in patients with retroperitoneal leiomyosarcomas could be considered a prognostic marker and a potential therapeutic target.Введение. Лейомиосаркома является одной из самых распространенных злокачественных опухолей мягких тканей. Радикальное хирургическое лечение с последующей адъювантной терапией остается наиболее эффективным методом. Иммунотерапия – перспективный метод противоопухолевого лечения, основанного на использовании антител, блокирующих лиганд PD-L1 (programmed death ligand 1) или рецептор PD-1 (programmed death 1). Уровень экспрессии PD-L1 в клетках опухоли и наличие микросателлитной нестабильности (МSI) могут рассматриваться как прогностический и предиктивный маркер течения заболевания и эффективности иммунотерапевтического лечения.Цель исследования – определить уровень экспрессии PD-L1 и статус МSI у пациентов с забрюшинными неорганными лейомиосаркомами и оценить их влияние на общую и безрецидивную выживаемость.Материалы и методы. В исследование были включены 57 пациентов с забрюшинными неорганными лейомиосаркомами, которым выполнялось хирургическое или комбинированное лечение. Проведен анализ клинических и морфологических показателей, изучены результаты хирургического лечения. Оценка экспрессии PD-L1 и МSI проводилась с использованием иммуногистохимического и молекулярно-генетического анализа.Результаты. У 41 из 57 проанализированных пациентов была проведена оценка экспрессии PD-L1. В 10 (24 %) из 41 случая выявлена положительная экспрессия (уровень экспрессии составил 3–50 %). У 1 (2,4 %) пациента первичная опухоль и метастатический очаг имели низкий уровень МSI (MSI-low, MSI-L). Медиана наблюдения за больными составила 31 мес. У пациентов с положительной экспрессией PD-L1 по сравнению с больными с PD-L1‑отрицательными опухолями выявлен более высокий индекс пролиферативной активности Ki-67 (58,8 и 47,8 % соответственно; р = 0,02), а также достоверно низкая медиана общей выживаемости при опухолях II степени злокачественности (30 и 105 мес; p = 0,043). При лейомиосаркомах III степени злокачественности отмечен тренд к снижению медианы общей выживаемости у больных с PD-L1‑отрицательными опухолями (31,0 мес) по сравнению с пациентами с наличием экспрессии PD-L1 (61,2 мес) (р = 0,11).Заключение. Частота экспрессии PD-L1 среди больных забрюшинными лейомиосаркомами в нашем наблюдении составила 24 % (10 / 41), статус MSI-L определен в 2,4 % (1 / 41) случаев. У больных с опухолью II степени злокачественности наличие экспрессии PD-L1 связано с достоверным снижением общей выживаемости. PD-L1 у больных забрюшинными лейомиосаркомами следует рассматривать как прогностический маркер и потенциальную терапевтическую мишень

Методы диагностики и лечения олигометастазов у больных раком предстательной железы с прогрессированием заболевания после проведенного радикального лечения

Prostate cancer (PC) is one of the most urgent problems of modern urologic oncology in Russia because of a steady rise in morbidity and mortality rates associated with this disease. Radical prostatectomy (RP) and external beam radiotherapy (EBRT) or brachytherapy are mainstay treatments in patients with localized and locally advanced PC. Just the same, the rate of lymphogenic disease progression after radical treatment is as high as 15–40 %. At the same time, a search for a tumor focus leading to an increase in the marker is extremely important. If a local recurrence is detected after previous RP, there may be salvage EBRT. After verifying the relapse after salvage EBRT or brachytherapy, RP may be recommended to patients in the specialized centers having appropriate experience with this type of surgery. In patients with distant metastases, palliative hormonal therapy has been the only conventional method so far. Nonetheless, in a considerable number of patients, a marker recurrence may be associated with the so-called oligometastatic progression of the disease, in which the number of detected metastatic foci is minimal. The clinical introduction of promising and precise diagnostic methods having high sensitivity and specificity even with the minimal levels of prostate-specific antigen, such as magnetic resonance imaging and positron tomography, could substantially increase the number of detectable patients with oligometastases and propose new therapeutic conceptions for the treatment of this contingent of patients. Recently, in the literature there have been increasingly more works suggesting the possibility of using local treatments (surgery or radiotherapy) in patients with oligometastases when the disease progresses after radical treatment. The results of investigations show that a personalized approach and surgical or radiation treatments in selected patients make it possible to increase survival prior to the use of hormonal treatment and, in a number of cases, to completely abandon the latter. The paper gives a review of the literature data dealing with this problem.Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее актуальных проблем современной онкоурологии в России по причине неуклонного роста показателей заболеваемости и смертности от данной патологии. Основными методами лечения больных локализованным и местно-распространенным РПЖ являются радикальная простатэктомия (РПЭ) и дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) или брахитерапия. Тем не менее частота лимфогенного прогрессирования заболевания после проведения радикального лечения достигает 15–40 %. При этом крайне важным является поиск опухолевого очага, приводящего к повышению маркера. В случае выявления местного рецидива после выполненной ранее РПЭ может быть проведена спасительная ДЛТ. При верификации рецидива после спасительной ДЛТ или брахитерапии больным может быть рекомендована РПЭ в специализированных центрах, обладающих должным опытом выполнения данного вида хирургического вмешательства. У пациентов с появлением отдаленных метастазов единственным общепринятым методом до настоящего времени являлась паллиативная гормональная терапия. Тем не менее у значительного числа больных маркерный рецидив может быть ассоциирован с так называемым олигометастатическим прогрессированием заболевания, при котором количество выявленных метастатических очагов минимально. Внедрение в клиническую практику перспективных и высокоточных методов диагностики, обладающих высокой чувствительностью и специфичностью даже при минимальных уровнях простатического специфического антигена, таких как магнитно-резонансная и позитронно-эмиссионная томография, позволило существенно увеличить число выявляемых пациентов с олигометастазами и предложить новые терапевтические концепции для лечения данного контингента больных. В последнее время в литературе появляется все больше работ, свидетельствующих о возможности применения локальных методов терапии (хирургии или лучевой терапии) у пациентов с наличием олигометастазов при прогрессировании заболевания после радикального лечения. Как показывают результаты исследований, персонализированный подход и использование хирургических или лучевых методов терапии у отобранных пациентов позволяет существенно увеличить продолжительность времени до назначения гормонального лечения, а в ряде случаев – полностью отказаться от его проведения. В статье приведен обзор данных литературы, освещающих данную проблему

Причины ложной диагностики полимиозита у пациентов с дисферлинопатией: клинический случай

Differential diagnosis of inflammatory myopathies with hereditary muscular dystrophies accompanied by a secondary inflammatory process is a time‑consuming clinical and pathomorphological task. In particular, false diagnosis of polymyositis in patients with dysferlinopathy reaches 25 % of cases.A 40‑year‑old female patient with a limb‑girdle phenotype of dysferlinopathy, initially diagnosed as polymyositis, is presented. The reasons that led to the erroneous diagnosis were: sporadic case; subacute onset; proximal muscle weakness; myalgia, which stopped on the glucocorticosteroid therapy; high levels of creatine phosphokinase (up to 17 times); the presence of lymphocytic‑macrophage infiltrate in the muscle biopsy and the absence of magnetic resonance imaging data in primary examination of the patient.The refractoriness of clinical and laboratory signs to complex immunosuppressive therapy was the reason for revising the muscle biopsy with typing of the inflammatory infiltrate. The predominantly unexpressed perivascular infiltrate was characterized by the predominance of macrophages and, to a lesser extent, CD4+, which indicated the secondary nature of the inflammation in the muscle observed in some hereditary muscular dystrophies. When conducting an immunohistochemical reaction, the absence of the dysferlin protein in the sarcoplasmic membrane was revealed.Whole‑exome sequencing (NGS) revealed a mutation in exon 39 of the DYSF gene (p.Gln1428Ter) in the heterozygous state, which leads to the appearance of a stop codon and premature termination of protein translation. MLPA method registered 3 copies of exons 18, 19, 20, 22, 24 of the DYSF gene.Thus, this clinical example reflects the main methodological errors and possible effects of immunosuppressive therapy in patients with dysferlinopathy.Дифференциальная диагностика воспалительных миопатий, сопровождающихся вторичным воспалительным процессом, с наследственными мышечными дистрофиями является сложной и трудоемкой клинико‑патоморфологической задачей. В частности, ложная диагностика полимиозита у пациентов с дисферлинопатией достигает 25 % случаев.Представлена пациентка 40 лет с поясно‑конечностным фенотипом дисферлинопатии, первично диагностированной как полимиозит. Причины, повлекшие ошибочную диагностику: спорадическое происхождение; подострый дебют; проксимальная мышечная слабость; миалгия, купировавшаяся на фоне глюкокортикостероидной терапии; повышение уровня креатинфосфокиназы (до 17 раз); наличие лимфоцитарно‑макрофагального инфильтрата в мышечном биоптате и отсутствие данных магнитно‑резонансной томографии при первичном обследовании.Рефрактерность клинико‑лабораторных признаков к комплексной иммуносупрессивной терапии послужила причиной пересмотра результатов биопсии мышцы с типированием воспалительного инфильтрата. Невыраженный, преимущественно периваскулярный инфильтрат характеризовался преобладанием макрофагов и, в меньшей степени, CD4+, что указывало на вторичный характер воспаления в мышечной ткани, наблюдаемого при некоторых наследственных мышечных дистрофиях. При проведении иммуногистохимической реакции выявлено отсутствие белка дисферлина в саркоплазматической мембране.В ходе полноэкзомного секвенирования (NGS) выявлена мутация в 39‑м экзоне гена DYSF (p.Gln1428Ter) в гетерозиготном состоянии, приводящая к появлению стоп‑кодона и преждевременной терминации трансляции белка. Методом MLPA зарегистрировано по 3 копии 18, 19, 20, 22, 24‑го экзонов гена DYSF. Клинический случай отражает основные ошибки оценки результатов обследования и эффективности иммуносупрессивной терапии у пациентов с дисферлинопатией

Indirect monitoring shot-to-shot shock waves strength reproducibility during pump-probe experiments

We present an indirect method of estimating the strength of a shock wave, allowing on line monitoring of its reproducibility in each laser shot. This method is based on a shot-to-shot measurement of the X-ray emission from the ablated plasma by a high resolution, spatially resolved focusing spectrometer. An optical pump laser with energy of 1.0 J and pulse duration of ∼660 ps was used to irradiate solid targets or foils with various thicknesses containing Oxygen, Aluminum, Iron, and Tantalum. The high sensitivity and resolving power of the X-ray spectrometer allowed spectra to be obtained on each laser shot and to control fluctuations of the spectral intensity emitted by different plasmas with an accuracy of ∼2%, implying an accuracy in the derived electron plasma temperature of 5%-10% in pump-probe high energy density science experiments. At nano- and sub-nanosecond duration of laser pulse with relatively low laser intensities and ratio Z/A ∼ 0.5, the electron temperature follows Te ∼ Ilas2/3. Thus, measurements of the electron plasma temperature allow indirect estimation of the laser flux on the target and control its shot-to-shot fluctuation. Knowing the laser flux intensity and its fluctuation gives us the possibility of monitoring shot-to-shot reproducibility of shock wave strength generation with high accuracy.T. A. Pikuz, A. Ya. Faenov, N. Ozaki, N. J. Hartley, B. Albertazzi, T. Matsuoka, K. Takahashi, H. Habara, Y. Tange, S. Matsuyama, K. Yamauchi, R. Ochante, K. Sueda, O. Sakata, T. Sekine, T. Sato, Y. Umeda, Y. Inubushi, T. Yabuuchi, T. Togashi, T. Katayama, M. Yabashi, M. Harmand, G. Morard, M. Koenig, V. Zhakhovsky, N. Inogamov, A. S. Safronova, A. Stafford, I. Yu. Skobelev, S. A. Pikuz, T. Okuchi, Y. Seto, K. A. Tanaka, T. Ishikawa, and R. Kodama, "Indirect monitoring shot-to-shot shock waves strength reproducibility during pump–probe experiments", Journal of Applied Physics 120, 035901 (2016) https://doi.org/10.1063/1.4958796

Сравнение экспрессии гена РСА3 в осадках и экзосомах мочи при раке предстательной железы

Introduction. Prostate cancer (PCa) is one of the common oncological diseases in men. Expression of the PCA3 gene in urine is currently used as a molecular genetic marker of PCa.Objective: to comparative analysis of the PCA3 expression in urine sediments and exosomes for the determination of the biomaterial, which allows detecting the PCA3 expression in more efficient manner.Materials and methods. The 12 patients with different stages of PCa and 8 control samples were examined.Results. The diagnostic accuracy of the PCA3 gene expression analysis in this cohort exceeded 90 %. We had not obtained significant differences in the sensitivity and specificity of the PCA3 hyperexpression in the urine sediments compared with exosomes. This result indicates in favor to using urine sediment for the PCA3 analysis as a biomaterial with less time-consuming sample preparation, although the possible advantage of exosomes for the analysis of the expression marker panels requires further studies.Введение. Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее частых онкологических заболеваний у мужчин. В качестве молекулярно-генетического маркера РПЖ в настоящее время используют определение экспрессии гена РСА3 в моче.Цель работы – сравнительный анализ экспрессии гена РСА3 в осадках и в экзосомах мочи для определения биоматериала, позволяющего более эффективно проводить определение экспрессии этого гена.Материалы и методы. Были исследованы данные 12 пациентов с различными стадиями РПЖ и 8 контрольных образцов.Результаты. Диагностическая точность анализа экспрессии РСА3 в этой выборке превысила 90 %. Не выявлено достоверных различий чувствительности и специфичности гиперэкспрессии РСА3 при анализе осадков по сравнению с экзосомами мочи. Это указывает на целесообразность использования осадков мочи для анализа РСА3 как биоматериала с менее трудоемкой пробоподготовкой, однако возможные преимущества экзосом для анализа панелей экспрессионных маркеров требуют дальнейшего изучения

Роль молекулярно-генетических изменений в прогнозе эффективности адъювантной внутрипузырной терапии немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

Bladder cancer (BC) is represented by non-muscle-invasive forms at the stage Ta, T1, CIS (NMBC) in 75 % of cases. The gold standard of treatment of NMBC patients is transurethral resection, but its implementation does not always allow the patient to be relieved of the recurrence of the disease. In this regard, patients with a low risk of progression after transurethral resection are administered by intravesical chemotherapy, with high risk (T1G2/3) – using instillation with BCG (Bacillus Calmette–Guerin) vaccine. Searching of NMBC markers for laboratory diagnostics, which would help to determine sensitivity or resistance to the planned type of adjuvant therapy remains an actual problem. The data published mainly in the last 5–7 years about genetic predictors of the response to adjuvant chemotherapy and, to a greater extent, immunotherapy with BCG vaccine, are reviewed in this work. Allele combinations in the genes involved in immune response, xenobiotic biotransformation and other loci that are associated with the response to the adjuvant NMBC therapy in meta-analyzes are systematized. Also, expression profiles of mRNA, microRNA and proteins, as well as panels of methylated loci associated with the effectiveness of chemotherapy and immunotherapy of NMBC are considered. It was demonstrated that the somatic mutations sequencing in the primary tumor and the total mutational load using high-throughput sequencing technologies (NGS) identified a number of potential prognostic markers. Perhaps, the mutational load will be more widely used as a highly informative predictor of immunotherapeutic effect in BC: BCG therapy of NMBC and BC targeted therapy using the inhibitors of immune control points, after the standardization of the analysis. This review is intended to oncologists, geneticists, molecular biologists, urologists, pathologists and other specialists working in the field of molecular genetics in oncological urology.Рак мочевого пузыря (РМП) в 75 % случаев представлен немышечно-инвазивными формами на стадии Та, Т1, CIS. При немышечно-инвазивном РМП (НМРМП) «золотым стандартом» лечения является трансуретральная резекция мочевого пузыря, однако ее проведение далеко не всегда позволяет избавить пациента от рецидива заболевания. В связи с этим пациентам с низким риском прогрессирования после трансуретральной резекции назначают внутрипузырную химиотерапию, с высоким риском (T1G2/3) — инстилляции вакциной БЦЖ (бацилла Кальметта-Герена). Остается актуальным вопрос о поиске маркеров для лабораторной диагностики, которые помогли бы заблаговременно определить чувствительность или резистентность к планируемому виду адъювантной терапии НМРМП. В настоящей работе рассмотрены опубликованные преимущественно в последние 5-7лет данные о генетических предикторах ответа на адъювантную химиотерапию и, в большей мере, иммунотерапию вакциной БЦЖ. Систематизированы подтвержденные в метаанализах сочетания аллелей в генах иммунного ответа, детоксикации ксенобиотиков и других локусах, которые ассоциированы с ответом на адъювантную терапию НМРМП. Отдельно рассмотрены экспрессионные профили на уровнях матричных РНК, микро-РНК и белков, панели метилированных локусов, ассоциированные с эффективностью химио- и иммунотерапии НМРМП. Показано, что определение соматических мутаций в первичной опухоли и общей мутационной нагрузки с помощью технологий высокопроизводительного секвенирования (NGS) также позволило выявить ряд потенциальных прогностических маркеров. Возможно, после стандартизации анализа мутационной нагрузки он будет шире использоваться как высокоинформативный предиктор иммунотерапии РМП: БЦЖ-терапии НМРМП и схем лечения РМП с назначением таргетных ингибиторов иммунных контрольных точек. Обзор ориентирован на онкологов, генетиков, молекулярных биологов, урологов, патоморфологов и других специалистов, работающих в области молекулярной генетики онкоурологических заболеваний

Probiotic foods and fermented milk drinks in infant nutrition: A need for personalization

The paper gives the comparative characteristics of the mechanism of action of fermented milk drinks and probiotic foods. It deals with the results of investigations of the efficacy of probiotic microorganisms in infant nutrition. The issues of supplementing the Russian infant foods with probiotic Bifidobacterium BB-12 strains are considered. The paper presents the data that show that despite the considerable similarity of the mechanisms of action of probiotic foods and fermented mild drinks, their high nutritional value, and organoleptic properties, their final clinical effect may vary greatly. It also gives the results of a number of studies of the comparative clinical efficacy of fermented milk drinks and probiotic foods in 3–14-year-old children with acute enteric infections, which in combination with the data available in the literature suggest that there is a need for personalized recommendations on the use of the above foods in infant nutrition

Development of technological parameters of wheat grain germination

Green wheatgrass juice has an increased nutritional value. It is well suited for enriching bakery products. Juice of green wheat germs, yeast dough made from wheat flour, bread made from wheat flour with different content of green wheat germ juice were identified as objects of study. The physico-chemical processes occurring in yeast-free dough and ready-made bread from wheat umka were studied with the introduction of green wheat germ juice in an amount of 5-20% by weight of water. Changes in the mass of products and the mass fraction of moisture during storage led to the conclusion that the introduction of green wheat germ juice slows down the staleness of bread. As a result, based on a complex quality indicator, it was determined that the recipe for bread made from wheat flour with the content of wheat grass juice in the amount of 5% by weight of water would be optimal. The degree of satisfaction of the daily requirement for basic nutrients was calculated by introducing bread from wheat flour into the diet with the addition of green wheat grass juice in the amount of 5%