Исходы лечения фебрильной нейтропении, осложнившейся развитием критического состояния. Злокачественные опухоли

Purpose. To determine the spectrum of febrile neutropenia (FN) complications resulting in critical conditions in patients receiving anti-tumor therapy, and to assess the immediate results of intensive care.Materials and Methods. This was an observational single-center study with 103 patients, who developed postcytostatic therapy febrile neutropenia progressing to a critical condition. Eligibility criteria included: anti-tumor therapy received within 29 days prior to admission to the Department of Critical and Intensive Care (DCIC) and complicated by FN; critical illness existing on admission or developing within 24 hours of admission to the DCIC; age over 16 years. Recorded data included demographics, vital signs, and test results obtained during the first 24 hours of treatment, which were required to evaluate the severity of adverse events in accordance with the Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (CTCAE v5.0), the Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) criteria and the Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score; 30-day mortality and the subsequent anti-tumor therapy start date.Results. Out of 5114 admissions of 3608 patients, 114 met the eligibility criteria of the study, and all necessary data were obtained for 103 subjects. Patients with solid tumors accounted for two thirds of the study sample. The mean time from start of chemotherapy to critical condition was found to be 12.64±5.61 days. In 96% of the cases, the reason for hospitalization was a suspected systemic infection leading to organic disorders. Infection was the actual cause of the critical condition only in 48.5% of cases. The inpatient mortality rate was 31%; more than 70% of survivors continued anti-tumor therapy.Conclusion. The need to determine the cause of organic disorders, which often result from causes other than infection or sepsis as it is currently understood, is among the factors complicating the management of cancer patients whose critical condition is due to drug-induced febrile neutropenia and organ failure. The availability of intensive care ensures high short-term survival and enables further use of appropriate anti-tumor treatment.Цели исследования. Установить спектр осложнений фебрильной нейтропении (ФН), ставших причиной критического состояния у пациентов, получивших противоопухолевую терапию, и оценить непосредственные результаты (исходы) интенсивной терапии.Материалы и методы. Проведено наблюдательное одноцентровое исследование 103 пациентов с постцитостатической ФН, осложнившейся развитием критического состояния. Критерии отбора: противоопухолевая терапия менее чем за 29 суток до поступления в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), осложнившаяся ФН; критическое состояние при поступлении или его развитие в первые 24 часа лечения в ОРИТ; возраст старше 16 лет. Фиксировали: демографические показатели; показатели витальных функций и результаты исследований в первые сутки лечения, необходимые для оценки тяжести нежелательных явлений в соответствии с Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (CTCAE v5.0), критериями синдрома системного воспалительного ответа (SIRS) и тяжести состояния по шкале последовательной оценки органных нарушений (SOFA); 30-дневную летальность и дату последующего противоопухолевого лечения.Результаты. Из 5114 поступлений 3608 пациентов исследованию соответствовало 114, все необходимые данные получены по 103 пациентам. Две трети составили пациенты с солидными опухолями. Время от начала курса химиотерапии до развития критического состояния составило 12,64 ± 5,61 суток. В 96 % случаев поводом для госпитализации было предположение о системной инфекции, вызвавшей органные расстройства. Фактически, инфекция была причиной развития критического состояния лишь в 48,5 % случаев. Госпитальная летальность составила 31 %; более 70% выживших пациентов продолжили противоопухолевое лечение.Заключение. Сложность терапии онкологических пациентов, критическое состояние которых обусловлено лекарственно-индуцированными ФН и органной недостаточностью, связана, в том числе, с необходимостью дифференцировать причину органных нарушений, которые далеко не всегда являются следствием инфекции и сепсисом в его современном понимании. Доступность интенсивной терапии обеспечивает высокую непосредственную выживаемость и возможность дальнейшего проведения необходимого противоопухолевого лечения

Pre- and postsynaptic actions of ATP on neurotransmission in rat submandibular ganglia

The pre- and postsynaptic actions of exogenously applied ATP were investigated in intact and dissociated parasympathetic neurotics of rat submandibular ganglia. Nerve-evoked excitatory postsynaptic potentials (EPSPs) were not inhibited by the purinergic receptor antagonists, suramin and pyridoxal-phosphate-6-azophenyl-2 ' ,4 ' -disulphonic acid (PPADS), or the desensitising agonist, alpha,beta -methylene ATP. In contrast. EPSPs were abolished by the nicotinic acetylcholine receptor antagonists, hexamethonium and mecamylamine. Focal application of ATP (100 muM) had no effect on membrane potential of the postsynaptic neurone or on the amplitude of spontaneous EPSPs. Taken together, these results suggest the absence of functional purinergic (P2) receptors on the postganglionic neurone in situ. In contrast, focally applied ATP (100 muM) reversibly inhibited nerve-evoked EPSPs. Similarly, bath application of the non-hydrolysable analogue of ATP, ATP gammaS, reversibly depressed EPSPs amplitude, The inhibitory effects of ATP and ATP gammaS on nerve-evoked transmitter release were antagonised by bath application of either PPADS or suramin, suggesting ATP activates a presynaptic P2 purinoceptor to inhibit acetylcholine release from preganglionic nerves in the submandibular ganglia. In acutely dissociated postganglionic neurotics from rat submandibular ganglia. focal application of ATP (100 LM) evoked an inward current and subsequent excitatory response and action potential firing, which was reversibly inhibited by PPADS (10 muM). The expression of P2X purinoceptors in wholemount and dissociated submandibular ganglion neurones was examined using polyclonal antibodies raised against the extracellular domain of six P2X purinoceptor subtypes (P2X(1-6)). In intact wholemount preparations, only the P2X(5) purinoceptor subtype was found to be expressed in the submandibular ganglion neurones and no P2X immunoreactivity was detected in the nerve fibres innervating the ganglion. Surprisingly, in dissociated submandibular ganglion neurones, high levels of P2X(2) and P2X(4) purinoceptors immunoreactivity were found on the cell surface. This increase in expression of P2X(2) and P2X(4) purinoceptors in dissociated submandibular neurones could explain the increased responsiveness of the neurotics to exogenous ATP. We conclude that disruption of ganglionic transmission in vivo by either nerve damage or synaptic blockade may up-regulate P2X expression or availability and alter neuronal excitability. (C) 2001 IBRO. Published by Elsevier Science Ltd. All rights reserved

Режим паклитаксел, ифосфамид, цисплатин (TIP) при несеминомных герминогенных опухолях неблагоприятного и промежуточного прогноза с неудовлетворительным снижением уровня онкомаркеров: исследование II фазы

Purpose: To evaluate efficacy of TIP (paclitaxel, ifosfamid, cisplatin) in the 1st line treatment of germ cell tumors patients with unfavorable decline of serum tumor markers after 1 cycle of the standard regimen of chemotherapy.Patients and methods: In this phase II multicenter, nonrandomized trial, patients were enrolled from 4 centers of the Russian Federation. Patients were included if they were older than 18 years, had evidence of testicular, retroperitoneal, or mediastinal nonseminoma based on histologic findings or clinical evidence (high serum human chorionic gonadotropin or alpha-fetoprotein levels) that matched International Germ Cell Cancer Consensus Group (IGCCCG) intermediate and poor prognosis criteria. All patients got one cycle of BEP regimen (bleomycin 30 mg on days 1, 3, 5, etoposide 100 mg / m2 on days 1–5, cisplatin 20 mg / m2 on days 1–5). Patients with unfavorable serum tumor markers decline after the first cycle of chemotherapy at day 18–21 received four cycles of TIP regimen (paclitaxel 120 mg / m2 on days 1–2, ifosfamide 1500 mg / m2 on days 2–5, and cisplatin 25 mg / m2 om days 2–5, granulocyte-colony stimulating factor 5 mg / kg on days 6–15). In the presence of a residual tumor larger than 1 cm and the technical possibility of its removal, surgical treatment was performed. The primary endpoint was 1-year progression-free survival.Results: Between 2017 and 2021, 28 patients were included in our study: seven patients with an intermediate prognosis according to IGCCCG classification and twenty-one with poor risk. Median follow-up was 15,5 months (range, 4,4–38,3 months). The 1-year progression-free survival and overall survival in intention-to-treat population were 76,6 % and 81,0 %, respectively. One-year progression-free survival and overall survival according IGCCCG classification were 100 % and 100 % for an intermediate risk patients and 68 % and 73,8 % for a poor risk, respectively. The favorable response rate (complete response + partial response with normalization STM) was observed in 19 (68 %) patients. During the follow-up period, disease progression was noted in 9 (32 %) patients, 7 (25 %) patients died, including one from an aggressive growing mature teratoma syndrome. Eleven (39 %) patients underwent surgical treatment: retroperitoneal lymph node dissection (55 %), mediastinal lymph node dissection (36 %), pulmonary resection (9 %). Pathological complete response was achieved in 6 (55 %) patients, mature teratoma — 2 (18 %), viable tumour — 3 (27 %). TIP showed acceptable safety profile and only in one case tumor lysis syndrome was observed.Conclusions: The TIP regimen may improve the results of treatment in the first line with unfavorable decrease of serum tumor markers after the first cycle of chemotherapy, which requires further study in a randomized trial.Цель исследования: Оценка эффективности режима TIP (паклитаксел, ифосфамид, цисплатин) у пациентов c диссеминированными герминогенными опухолями при неудовлетворительном снижении уровня маркеров после первого курса ХТ.Материалы и методы: В многоцентровое нерандомизированное исследование II фазы вошли пациенты из 4 центров Российской Федерации c диагнозом герминогенной несеминомной опухоли яичка или внегонадной природы, промежуточным или неблагоприятным прогнозом согласно классификации IGCCCG. Всем пациентам был проведен 1 курс химиотерапии (ХТ) по схеме ВЕР (блеомицин 30 мг в день 1, 3, 5, этопозид 100 мг / м2 в дни 1–5, цисплатин 20 мг / м2 в дни 1–5). Пациенты с неудовлетворительной скоростью снижения опухолевых маркеров к 18–21 дню получили 4 курса TIP (паклитаксел 120 мг / м2 в дни 1–2, ифосфамид 1500 мг / м2 в дни 2–5, цисплатин 25 мг / м2 в дни 2–5 + Г-КСФ с 6 по 15 дни). При наличии резидуальной опухоли размером более 1 см и технической возможности ее удаления, выполнялось хирургическое лечение. Первичной конечной точкой являлась однолетняя выживаемость без прогрессирования.Результаты исследования: С 2017 по 2021 годы в исследование включено 28 пациентов: 7 пациентов с промежуточным прогнозом и 21 с неблагоприятным. Медиана наблюдения за пациентами составила 15,5 месяцев (диапазон 4,4–38,3 месяцев). Одногодичная выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость без учета риска по IGCCCG составили 76,6 % и 81 % соответственно. Одногодичная выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость с учетом классификации: для промежуточного прогноза — 100 % и 100 %, для неблагоприятного — 68 % и 73,8 % соответственно. За период наблюдения прогрессирование заболевания отмечено у 9 (32 %) больных, 7 (25 %) пациентов умерло от основного заболевания, включая один случай агрессивно протекающего синдрома растущей зрелой тератомы в средостении. Хирургическое лечение было выполнено 11 (39 %) больным. Патоморфологический полный ответ отмечен у 6 (21,4 %) пациентов, зрелая тератома у 2 (7,1 %), жизнеспособная опухоль у 3 (10,7 %) больных. Режим TIP продемонстрировал удовлетворительный профиль токсичности, несмотря на это у 1 пациента развился синдром лизиса опухоли.Заключение: Режим TIP может улучшить результаты лечения в первой линии при неудовлетворительном снижении опухолевых маркеров после одного курса ХТ, что требует дальнейшего изучения в рандомизированном исследовании

Novel role for P2X receptor activation in endothelium-dependent vasodilation

1. ATP is an important vasoactive mediator, which acts via two receptor classes: P2X and P2Y. Activation of P2X receptors has traditionally been associated with the well-characterised vasoconstrictor properties of ATP. 2. In the current study, we have shown that the P2X(1 & 3) receptor ligand, α, β methylene ATP, induces vasodilation of rat isolated mesenteric arteries and that P2X(1) receptors are abundantly expressed in the endothelium of these vessels. 3. Second-order rat mesenteric arteries were mounted in myographs and vasomotor responses recorded. Both ATP and α, β methylene ATP induced a constriction followed by a vasodilation. The dilator effects of either ATP or α, β methylene ATP were slower in onset than those induced by acetylcholine. By contrast, the traditional vasodilator P2Y ligand, ADP, induced vasodilation without contraction. 4. Vasodilation induced by α, β methylene ATP was endothelial dependent, but was not affected by treatment of the vessels with l-NAME plus indomethacin alone. Dilation was, however, partially inhibited by the combination of apamin plus charybdotoxin and blocked by treating vessels with all four drugs. 5. Using confocal microscopy, P2X(1) receptor immunoreactivity was localised to the endothelial, smooth muscle and adventitial layers of mesenteric vessels. P2X(1) protein migrated as a primary band at around 50–60 kDa in vascular tissue. 6. These results show for the first time that P2X(1) receptors are expressed on the endothelium and that a selective ligand of this receptor results in vasoconstriction followed by vasodilation. These observations have important implications for our understanding of the role of purines in biological responses