Mosaic Intronic NIPBL Variant in a Family With Cornelia de Lange Syndrome

Cornelia de Lange Syndrome (CdLS) is a well described multiple malformation syndrome caused by alterations in genes encoding subunits or regulators of the cohesin complex. In approximately 70% of CdLS patients, pathogenic NIPBL variants are detected and 15% of them are predicted to affect splicing. Moreover, a large portion of genetic variants in NIPBL was shown to be somatic mosaicism. Here we report two family members with different expression of the CdLS phenotype. In both individuals, a c.869-2A>G (r.869_1495del) substitution was detected, affecting a conserved splice-acceptor site. Deep sequencing revealed the presence of somatic mosaicism in the mother. The substitution was detected in 23% of the sequencing reads using DNA derived from blood samples and 51% in DNA from buccal swabs. The analysis of blood DNA of the son excluded the presence of somatic mosaicism. Correlation of molecular and clinical data revealed that various distribution of genetic alteration in different cell types had an impact on the expression of observed clinical features in both individuals

Dorosły z rzadkim schorzeniem genetycznym - diagnostyka i terapia zespołu Cornelii de Lange

Zespół Cornelii de Lange (CdLS, OMIM 122470) jest rzadkim genetycznie uwarunkowanym schorzeniem. Do podstawowych cech klinicznych tego zespołu należą: charakterystyczna dysmorfia twarzy, pre- i postnatalne zaburzenie wzrostu, opóźnienie rozwoju psychomotorycznego znacznego stopnia, wady rozwojowe kończyn, serca, narządu wzroku, układu moczowo-płciowego oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Charakterystyczny fenotyp obecny w dzieciństwie zmienia się z wiekiem, co utrudnia rozpoznanie tego zespołu u osób dorosłych, zwłaszcza w przypadku braku wad rozwojowych kończyn. U większości chorych stwierdza się także zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego - przede wszystkim refluks żołądkowo-przełykowy. Część chorych wymaga chirurgicznych zabiegów antyrefluksowych mimo stosowanego od wczesnego dzieciństwa leczenia zachowawczego. Poza tym większość chorych wykazuje umiarkowany lub głęboki stopień upośledzenia umysłowego, a objawy nadpobudliwości, autoagresji, zachowania autystyczne nasilają się z wiekiem. Obserwowany brak lub ubogi zakres mowy nie zawsze mają związek z niedosłuchem. Obserwuje się wyraźnie przedwczesne starzenie się osób z CdLS. W Gdańskim Uniwersytecie Medycznym działa system wielospecjalistycznej opieki nad pacjentami z CdLS. Wielonarządowy charakter zaburzeń nakazuje bowiem objęcie dorosłych z CdLS wielospecjalistyczną opieką, co pozwoli nie tylko przedłużyć życie pacjentów, ale zapewnić im większy jego komfort. Forum Medycyny Rodzinnej 2010, tom 4, nr 4, 273-28

Genetic Mosaicism in a Group of Patients With Cornelia de Lange Syndrome

Background: Cornelia de Lange Syndrome (CdLS) is a heterogeneous disorder. Diverse expression of clinical symptoms can be caused by a variety of pathogenic variants located within the sequence of different genes correlated with the cohesin complex.Methods: Sixty-nine patients with confirmed clinical diagnosis of CdLS were enrolled in the study. Blood and buccal swab samples were collected for molecular studies. Mutational analysis was performed using the Next Generation (deep) Sequencing (NGS) covering 24 genes. In addition, the MLPA technique was applied to detect large rearrangements of NIPBL.Results: MLPA and NGS analysis were performed in 66 (95,7%) and 67 (97,1%) patients, respectively. Large rearrangements of NIPBL were not identified in the studied group. Germline pathogenic variants were detected in 18 (26,1%) patients. Fourteen variants (20,3%) were identified in NIPBL, two (2,9%) in SMC1A, and two (2,9%) in HDAC8. In total, 13 (18,8%) buccal swabs were suitable for deep sequencing. Mosaic variants were found in four (30,8%; 4/13) patients negative for germline alterations. Three mosaic substitutions were detected in NIPBL while one in KMT2A gene.Conclusions: Comprehensive and sensitive molecular techniques allow detecting novel pathogenic variants responsible for the molecular basis of CdLS. In addition, molecular testing of different tissues should be applied since such an approach allows detect mosaic variants specific for a subgroup of CdLS patients. Finally, to test possible pathogenicity of intronic variants, RNA analysis should be conducted

Artrogrypoza: pre- i postnatalne różnicowanie. Przypadek kliniczny zespołu Pena-Shokeir

Artrogrypoza to grupa objawów, której istotą są wielostawowe przykurcze. Stanowi składową licznych zespołów klasyfikowanych jako między innymi: choroby jednogenowe (autosomalne recesywne, autosomalne dominujące, sprzężone z chromosomem X), aberracje chromosomowe, wady rozwojowe, często związane z czynnikami środowiskowymi. Główną przyczyną jest zmniejszenie ruchów płodu (akinezja płodu) spowodowane czynnikami płodowymi lub matczynymi. Zespół Pena-Shokeir typu I (PSS I) jest rzadką chorobą genetyczną dziedziczoną autosomalnie recesywnie, charakteryzującą się współistnieniem następujących cech: artrogrypozy, dysplazji płuc, makrocefalii, dysmorfii oraz często niskiej masy urodzeniowej. Zespół jest zwykle letalny, do zgonu płodu dochodzi najczęściej wewnątrzłonowo. Opisany przypadek dotyczy noworodka, u którego prenatalnie w badaniu ultrasonograficznym stwierdzono obniżoną aktywność ruchową oraz deformacje kończyn pod postacią przykurczy śródstawowych, obserwowano również mikro- i retrognatię. Na podstawie powyższych objawów wysunięto podejrzenie PSS I. Pomimo pewnych cech zespołu ujawnionych w okresie płodowym pełne różnicowanie oraz postawienie ostatecznej diagnozy było możliwe dopiero po porodzie. Dziecko urodziło się o czasie z prawidłową masą urodzeniową. U noworodka stwierdzono liczne cechy dymorficzne: mikroftalmię, duże, nisko osadzone małżowiny uszne, gotyckie podniebienie oraz mikro- i retrognatię, nadgarstki ustawione zgięciowo w stawach, nachodzące na siebie palce rąk, stopy piętowe. Nie stwierdzono patologii w zakresie układu nerwowego oraz serca. Od urodzenia obserwowano zaburzenia oddychania, w badaniu scyntygraficznym rozpoznano dysplazję płuc. Pomimo leczenia u dziecka rozwinęło się nadciśnienie płucne, które doprowadziło do zgonu w czwartym miesiącu życia. Forum Medycyny Rodzinnej 2011, tom 5, nr 4, 352–35

Zespół Lescha-Nyhana — opóźnienie rozwoju psychoruchowego o nietypowym przebiegu klinicznym. Trudności diagnostyczne

This article presents an uncommon case of a 3.5-year-old boy, who showed delayed psychomotor development and self-injuring behaviour from 4 months of age. The child had been examined in several hospitals of different specialisations. Ultrasound, CT and MRI scans were carried out as part of the diagnostic procedures, in addition to numerous biochemical analyses including metabolism tests: analysis of acylcarnitines in a dried blood sample using tandem MS, analysis of organic acid content in urine using GCMS and analysis of transferrin isoforms to detect protein glycosylation defects. None of the tests resulted in a conclusive diagnosis. Despite the typical progression of the condition only during the fourth hospitalisation was it correctly identified as Lesch-Nyhan syndrome. A simple and widely accessible test of uric acid concentration in blood was the key to the diagnosis. Lesch-Nyhan syndrome is a hereditary disruption of purine metabolism caused by a marked deficiency of hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HG PRT) activity. HGPRT insufficiency leads to increased production of uric acid. The main symptoms of Lesch-Nyhan syndrome are neurological and cognitive impairment and self-injuring behaviour. The course of the disease is progressive and prognosis unfavourable, however correct diagnosis allows prescribing appropriate rehabilitation as well as minimising the consequences of hyperuricemia.W artykule przedstawiono rzadki przypadek 3,5-letniego chłopca, u którego od 4. Miesiąca życia obserwowano opóźnienie rozwoju psychoruchowego z napadami autoagresji. Dziecko było diagnozowane w kilku szpitalach o różnym stopniu referencyjności. W toku diagnostyki wykonano różne badania obrazowe: ultrasonograficzne, tomografię komputerową, rezonans magnetyczny oraz liczne badania laboratoryjne, także w kierunku zaburzeń metabolizmu (analiza acylokarnityn w suchej kropli krwi metodą tandem MS, profil kwasów organicznych w moczu metodą chromatografii gazowej sprzężonej ze spektrometrią — GCMS, izoformy transferyny w kierunku zaburzeń glikozylacji białek). Żadne z powyższych badań nie pomogło w ustaleniu rozpoznania. Mimo typowego przebiegu choroby, dopiero podczas czwartej hospitalizacji udało się postawić właściwą diagnozę —zespół Lescha-Nyhana. Kluczowe okazało się wykonanie jednego prostego i powszechnie dostępnego badania — oznaczenie stężenia kwasu moczowego we krwi. Zespół Lescha-Nyhana to wrodzona wada metabolizmu z grupy zaburzeń w przemianie puryn, spowodowana znacznym niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (HGPRT). Deficyt enzymu prowadzi do nadprodukcji kwasu moczowego. Zespół Lescha-Nyhana charakteryzuje się 3 głównymi grupami objawów: zaburzeniami neurologicznymi, zaburzeniami funkcji kognitywnych (poznawczych), dewiacją zachowań. Przebieg choroby jest postępujący, a rokowanie niepomyślne, jednakże postawienie rozpoznania pozwala na włączenie odpowiedniej rehabilitacji oraz na zminimalizowanie powikłań przewlekłej hiperurykemii