The role of sterol transport proteins from the StAR family in promoting oxidative stress by cholesterol hydroparoxides 7-OOH in activated macrophage cells : mechanism and cytotoxic consequences

Zaburzenia homeostazy transportu cholesterolu są sercem powstałych zmian miażdżycowych. W ich trakcie komórki makrofagów zostają przeładowane cholesterolem i innymi lipidami, podczas wchłaniania utlenionych lipoprotein o niskiej gęstości (oxLDL). W skład oxLDL wchodzą różne formy utlenionego cholesterolu (np. 7=O, 7-OH, 7-OOH), ale tylko wodoronadtlenki cholesterolu ChOOH, takie jak 7-OOH, są oksydoredukcyjnie aktywne. Aby ograniczyć szkodliwą akumulację cholesterolu, makrofagi posiadają mechanizm jego eksportu do akceptorów zewnątrzkomórkowych, takich jak apolipoproteina A-I (apoA-I) lub lipoproteina o dużej gęstości (HDL). Jest to wczesny etap zwrotnego transportu cholesterolu (RCT), w którym cholesterol dostarczany jest do wątroby w celu jego usunięcia. Proces RCT jest niezbędny w utrzymaniu homeostazy cholesterolu. Makrofagi posiadają wiele białek, które biorą udział w RCT. Obejmują one białka białka z grupy ostrych regulatorów steroidogenezy (StAR), które wiążą i transportują cholesterol, dostarczając go do mitochondriów. W pracy tej wykazano, że w warunkach stresu oksydacyjnego, białka StAR mogą przenosić do mitochondriów makrofagów nie tylko cholesterol, ale także 7-OOH, prowadząc do zaburzenia wczesnych etapów RCT. Po dostarczeniu do mitochondrium, 7-OOH inicjowało peroksydację lipidów i depolaryzację błony mitochondrialnej. Dostarczenie 7-OOH do mitochondriów makrofagów spowodowało również zmniejszenie ekspresji STARD1, redukcję produkcji 27-OH oraz zmniejszenie ekspresji białka ABCA1. Zmiany te doprowadziły do zmniejszenia eksportu cholesterolu do apoA-I i HDL. Praca ta dostarcza zatem nowych informacji o możliwej roli peroksydacji lipidów, dysfunkcji makrofagów oraz patogenezie miażdżycy. Jest to nowy mechanizm, ściśle powiązany ze schorzeniami skorelowanymi ze stresem oksydacyjnym.Disorders of the macrophage cholesterol transport homeostasis are the heart of formed atherosclerotic lesions. During this process, macrophages may potentially be overloaded with cholesterol and other lipids when oxidized Low Density Lipoprotein (oxLDL) is taken up. OxLDL contains varies of oxidized cholesterol forms (e.g. 7=O, 7-OH, 7-OOH), but only hydroperoxycholesterols ChOOH, such as 7-OOHs, are redox-active. To limit the harmful cholesterol accumulation, macrophages have mechanisms to export it to extracellular acceptors such as apolipoprotein A-I (apoA-I) or High Density Lipoprotein (HDL). This is an early step of reverse cholesterol transport (RCT), which delivers cholesterol to the liver for disposal. RCT is an essential in the maintenance of cholesterol homeostasis. Macrophages express a number of proteins, which participate in RCT. These include steroidogenic acute regulatory family proteins (StAR) which bind and transport cholesterol, delivering it to the mitochondria. This study demonstrates that under oxidative stress, StARs can transport not only cholesterol to macrophage mitochondria but also 7-OOH, thereby impairing early-stage RCT. Upon uptake by mitochondrion, 7-OOH initiated lipid peroxidation and membrane depolarization. Moreover, the administration of 7-OOH to cells decreased expression of STARD1 and resulted in a decrease in production of 27-OH and a reduction in ABCA1 expression, and thus reduced the release of cholesterol to apoA-I and HDL. Therefore, this study provides new information about the possible role of lipid peroxidation, macrophage dysfunction and the pathogenesis of atherosclerosis. This is a new mechanism, closely related to diseases correlated with oxidative stress

Macrophage mitochondrial damage from StAR transport of 7-hydroperoxycholesterol : implications for oxidative stress-impaired reverse cholesterol transport

AbstractStAR family proteins in vascular macrophages participate in reverse cholesterol transport (RCT). We hypothesize that under pathophysiological oxidative stress, StARs will transport not only cholesterol to macrophage mitochondria, but also pro-oxidant cholesterol hydroperoxides (7-OOHs), thereby impairing early-stage RCT. Upon stimulation with dibutyryl-cAMP, RAW264.7 macrophages exhibited a strong time-dependent induction of mitochondrial StarD1 and plasma membrane ABCA1, which exports cholesterol. 7α-OOH uptake by stimulated RAW cell mitochondria (like cholesterol uptake) was strongly reduced by StarD1 knockdown, consistent with StarD1 involvement. Upon uptake by mitochondria, 7α-OOH (but not redox-inactive 7α-OH) triggered lipid peroxidation and membrane depolarization while reducing ABCA1 upregulation. These findings provide strong initial support for our hypothesis

Państwo demokratyczne, prawne i socjalne: księga jubileuszowa dedykowana profesorowi Zbigniewowi Antoniemu Maciągowi. T. 3, Studia prawne

Praca recenzowana / peer-reviewed pape