Src-Kinasen als Mediatoren Bcr-Abl-induzierter Leukämien

Bcr-Abl, eine onkogene Tyrosinkinase, ist maßgeblich an der Entstehung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) sowie einem Teil der Fälle von akuter B-lymphoblastischer Leukämie (B-ALL) beteiligt. Die essentielle Rolle der Kinase-Aktivität von Bcr-Abl für dessen leukämogenes Potential konnte in zahlreichen Arbeiten demonstriert werden. Entsprechend ist Bcr-Abl Zielstruktur des ersten klinisch geprüften Tyrosinkinase-Inhibitors, STI571. STI571 führt bei Anwendung während der chronischen Phase der CML zu einer anhaltenden hämatologischen Remission, die nicht selten begleitet wird von einem kompletten Verschwinden Ph-positiver Zellen aus dem Knochenmark (zytogenetische Remission). In dieser Arbeit konnten zusätzlich zu Bcr-Abl weitere, therapeutisch relevante Zielstrukturen für die Behandlung Bcr-Abl-positiver Leukämien identifiziert werden. Es handelt sich hierbei um die Mitglieder der Familie der Src-Kinasen, die über einen komplexen Mechanismus, letztlich aber unabhängig von der Aktivität der Abl-Kinase, aktiviert werden (siehe Abschnitt 3.1 und 3.2). Tierexperimente zeigten, dass diese Kinasen zumindest im Rahmen der Bcr-Abl-positiven B-ALL von essentieller Bedeutung sind (siehe Abschnitt 3.3). Diese Beobachtung war vor allem deswegen interessant, weil gerade die Bcr-Abl-positive B-ALL nur ein sehr schlechtes Ansprechen auf STI571 als Monotherapie zeigt und weil STI571 Src-Kinasen weder direkt noch indirekt über Bcr-Abl inhibierte. Durch Exploration des Bindungsmodus von STI571 konnte eine Bindetasche in Abl identifiziert werden, die Grundlage für die hohe Spezifität von STI571 ist (Abschnitt 3.4). Die dabei gewonnenen Daten wurden zur Etablierung eines Zellkultursystems genutzt, das die Selektion und Validierung einer neuen Substanzklasse, der dualspezifischen Src-/Abl-Inhibitoren, ermöglichte. PP1 und CGP76030 waren Prototypen derartiger Inhibitoren. Sie blockierten die Aktivität von Src-Kinasen und Abl über einen identischen Bindungsmechanismus. Experimente mit Bcr-Abl-positiven Zellinien deuteten darauf hin, dass die alleinige oder additive Inhibition von Src-Kinasen durch diese Inhibitoren eine zusätzliche Option für die Therapie Bcr-Abl-positiver Leukämien darstellt (Abschnitt 3.5). Dies gilt insbesondere für Patienten mit fortgeschrittener Leukämie oder dann, wenn sich aufgrund spezifischer Punktmutationen eine Resistenz gegenüber STI571 ausgebildet hat. Derartige Substanzen sollten daher in naher Zukunft in Tiermodellen getestet werden

Wissenschaftliche Analysen zum Wiener Gesundheitswesen: Endbericht ; Studie im Auftrag der Industriellenvereinigung Wien

aus dem Inhaltsverzeichnis: Executive Summary; Einleitung; Das Wiener Gesundheitswesen; Gesundheitssysteme im urbanen Umfeld: Erkenntnisse zu urbanen Besonderheiten; Beispiel eines Gesundheitssystems im urbanen Umfeld. Hamburg; Beispiel eines urbanen Gesundheitssystems. Stockholm; Vergleichende Analyse der Gesundheitssysteme von Wien, Hamburg und Stockholm; Literatur; Anhang

Genomic sequencing of colorectal adenocarcinomas identifies a recurrent VTI1A-TCF7L2 fusion

Prior studies have identified recurrent oncogenic mutations in colorectal adenocarcinoma1 and have surveyed exons of protein-coding genes for mutations in 11 affected individuals2,3. Here we report whole-genome sequencing from nine individuals with colorectal cancer, including primary colorectal tumors and matched adjacent non-tumor tissues, at an average of 30.7× and 31.9× coverage, respectively. We identify an average of 75 somatic rearrangements per tumor, including complex networks of translocations between pairs of chromosomes. Eleven rearrangements encode predicted in-frame fusion proteins, including a fusion of VTI1A and TCF7L2 found in 3 out of 97 colorectal cancers. Although TCF7L2 encodes TCF4, which cooperates with β-catenin4 in colorectal carcinogenesis5,6, the fusion lacks the TCF4 β-catenin–binding domain. We found a colorectal carcinoma cell line harboring the fusion gene to be dependent on VTI1A-TCF7L2 for anchorage-independent growth using RNA interference-mediated knockdown. This study shows previously unidentified levels of genomic rearrangements in colorectal carcinoma that can lead to essential gene fusions and other oncogenic events

B-Raf kinase inhibitors for cancer treatment.

The Raf-MEK-ERK signaling pathway is critical for cell survival, growth, proliferation and tumorigenesis. Among the three isoforms of Raf protein kinases, in vitro and in vivo studies have shown that B-Raf functions as the primary MEK activator. B-Raf is one of the most frequently mutated genes in human cancers with a high prevalence in melanoma, and many of the B-Raf mutations activate the kinase activity of B-Raf. B-Raf kinase represents an excellent target for anticancer therapy based on preclinical target validation, epidemiology and drugability. Several small-molecule inhibitors of B-Raf kinase are currently undergoing clinical evaluation, with others due to enter clinical development in the near future

Allosteric inhibition of BCR-ABL

Impaired regulation of kinase activity can lead to a variety of diseases, including cancer. Inhibition of kinase activity has, therefore, been considered an attractive anti-cancer therapeutic strategy. The success of targeted therapy with kinase inhibitors has been well documented with BCR-ABL, where imatinib specifically inhibits kinase activity with impressive pharmacological responses in chronic myelogenous leukemia (CML). However, the success of kinase inhibitors as cancer therapeutics is being challenged clinically by the emergence of acquired resistance. Most kinase inhibitors available today are ATP-competitive. There have been efforts to develop kinase inhibitors with new modes of action. In this review, we highlight the development of ‘allosteric kinase inhibitors’ that inhibit kinase activity by binding to a site remote from the active site of the kinase. We focus on recent efforts directed towards BCR-ABL, for which, significant progress has been made to develop allosteric inhibitors with promising therapeutic activity, especially in the context of overcoming clinically acquired resistance mutations to the first generation of ATP-competitive kinase inhibitors

Chancen im Bereich der Wiener Gesundheitswirtschaft: Endbericht ; Studie im Auftrag der Industriellenvereinigung Wien

aus dem Inhaltsverzeichnis: Executive Summary; Einleitung; Wirtschaftsfaktor Gesundheit; Bereiche mit Potenzial für die Wiener Gesundheitswirtschaft; Literaturverzeichnis