Inside Story: Inside IDE

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Molecular and phenotypic characterization of two monogenetic neurodevelopmental disorders: MCT8 deficiency & FOXG1 syndrome

Einleitung: Die menschliche Gehirnentwicklung ist komplex. Einzelne Mutationen können zu schweren Entwicklungsstörungen führen. In diesem Dissertationsprojekt habe ich zwei Erkrankungen untersucht. (I) Lokal ist die Gehirnentwicklung durch Transkriptionsfaktoren (TF) reguliert. Inaktivierende Mutationen des TF FOXG1 führen zu psychomotorischer Retardierung. Thesen zur Pathophysiologie stützten sich bisher auf Mausmodelle und klinische Daten. Neuropathologische Analysen existierten keine. (II) Neben lokalen Einflüssen regulieren endokrine Faktoren, z.B. Schilddrüsenhormone (SD), die zerebrale Genexpression. SD müssen mittels Transportern Zellmembranen der neurovaskulären Einheit überwinden, um intrazelluläre Rezeptoren zu binden. Mutationen des Transporters MCT8 führen zu einem Syndrom mit Entwicklungs-/Bewegungsstörungen. Zur gezielten Therapieentwicklung ist es notwendig, die genaue MCT8 Lokalisation zu identifizieren; für die topographische Diagnostik und für Erkrankungsspezifische Perzentilen, den neurologischen Phänotyp exakt zu beschreiben. Methoden: (I) Wir führten immunhistochemische Analysen an Gehirnen zweier Feten mit FOXG1 Syndrom und eine systematische Literatursuche zu den Grundlagen der Pathophysiologie durch. (II) Wir untersuchten die MCT8 Expression mittels Immunfluoreszenz in adulten humanen Gehirnen. Zur qualitativen und semi-quantitativen Analyse dynamischer Veränderungen, schlossen wir eine Altersserie murinen Gewebes und humane Organoide ein. Zur Bewegungsstörungsanalyse zeichneten wir Patientenvideos auf und werteten diese mittels einer Dystonie Skala aus. Ergebnisse: (I) Es zeigten sich ein reduziertes Gehirnvolumen, kortikale Schichtungsdefekte, veränderte neuronale Projektionen und weniger Interneurone. Ich konnte 35 Studien zur Pathophysiologie in Mausmodellen identifizieren. (II) MCT8 war konstant in „Barrieren des ZNS“ (Bluthirnschranke, Plexus choroideus, Tanyzyten) nachweisbar. In Neuronen konnte MCT8 früh postnatal im Gewebe der Maus, in neuronalen Progenitorzellen der Organoide, nicht aber in adulten Gehirnen detektiert werden. Analysen der Bewegungsstörungen stellten die Dystonie als vorwiegende, jedoch Hypotonie als schwerwiegendste Störung dar. Diskussion: (I) Beim FOXG1 Syndrom scheinen kortikale Schichtungsdefekte neuronale Projektionen zu verändern und eine verfrühte neuronale Differenzierung zu einem reduzierten Gehirnvolumen zu führen, assoziiert mit Entwicklungsstörungen. Frühe Strukturierungsdefekte des Gehirns scheinen eine erhöhte Ratio von exzitatorischer/inhibitorischer neuronaler Aktivität zu bedingen und somit zu Hyperkinesen zu führen. (II) MCT8 scheint wichtig zu sein, für den SD-Transport über die Bluthirnschranke und für die prä- und früh postnatale neuronale Entwicklung. Bewegungsstörungen der Patienten deuten auf eine wichtige pathophysiologische Rolle des MCT8 in den Basalganglien hin. Das humane „Zeitfenster der MCT8 Expression“ und die Rolle des motorischen Systems sollten Themen zukünftiger Studien sein.Introduction: The achievement of developmental milestones in children depends on healthy brain development. Single gene mutations may have devastating consequences, leading to neurodevelopmental diseases (NDDs). In this dissertation project, I investigated two NDDs. (I) Locally, brain development is regulated by transcription factors (TF). Loss-of-function mutations of the TF FOXG1 cause a syndrome with psychomotor retardation. Knowledge about the pathophysiology so far relied on mouse models and clinical descriptions. Neuropathological data did not exist. (II) Besides local signals, endocrine factors such as thyroid hormones (THs) regulate cerebral gene expression. To bind their intracellular receptors, THs must be moved across membranes of the neurovascular unit via transporters. Mutations of the TH transporter MCT8 lead to a severe NDD, called MCT8 deficiency. For targeted therapies, it is necessary to identify the exact localization of MCT8 and, for topographic diagnostics and disease-specific percentiles to describe the neurological phenotype precisely. Methods: (I) We performed immunohistochemical analyses of two fetal brains with FOXG1 syndrome and systematically searched for murine studies on its pathophysiology. (II) We analyzed the MCT8 expression in adult human brains by immunostaining. To test dynamic changes (qualitatively and semi-quantitively), we included a series of murine brains of different age and human organoids. Videos of patients with movement disorders (MDs) were captured and analyzed with a Dystonia Rating Scale. Results: (I) FOXG1+/- brains presented with reduced brain volumes, layering defects, deficient neuronal projections, and fewer interneurons. 35 articles were identified studying the pathophysiology. (II) MCT8 immunosignals were constantly detectable in the “barriers of the CNS” (blood-brain barrier, choroid plexus, tanycytes), but were only visible in murine neuronal populations early postnatally. Correspondingly, in human organoids, MCT8 immunosignals were present in solitary neuronal progenitor cells, but not in neurons of adult individuals. The analysis of MDs revealed dystonia to be a consistent feature, hypotonia, however, seemed to be the clinically most relevant disability. Discussion: (I) In FOXG1 syndrome, premature neuronal differentiation may cause a microcephaly that is associated with developmental delay. Impaired corticogenesis may result in deficient neuronal projections and early patterning defects may lead to an increased exhibition-to-inhibition ratio triggering hyperkinetic symptoms. (II) MCT8 seems to facilitate the transport over the blood-brain barrier independent of age and over specific neuronal cell membranes in the pre- and early postnatal phase. MDs of patients indicate a substantial pathophysiological role of the basal ganglia and the white matter. The human “time window of MCT8 expression” and the role of basal ganglia/ white matter still needs to be further defined

Regionalization of soil physical input variables for soil hydraulic pedotransfer functions

Many studies in soil science provide qualitative or (semi-) quantitative assessments of soil physical properties such as soil texture or percentage of soil skeleton (the >2 mm fraction). In this paper, we describe the process of upscaling soil physical properties measured during the second Forest Soil Monitoring Census (BZE II). In order to enhance the data basis for process-oriented hydrology models at the landscape level, the use of upscaling techniques based on point-related monitoring data is essential. The statistical methods used in this work included ordinary least square regression (OLS) and geostatistics. One aim of this study was to evaluate how the different spatial scales used for stratifying statistical approaches affect the quality of spatial estimates. When applied to soil physical properties, our evaluations showed that, by using a stratified modeling approach, the accuracy of the estimates could be improved compared to global modeling approaches. Thus the regression models displayed comparatively high coefficients of determination ranging from 0,59 to 0,7 (for soil skeleton), 0,52 to 0,65 (bulk density), 0,7 (depth of soil development) and 0,66 to 0,8 (soil texture). Only in the case of the response variable fine root density were the coefficients of determination markedly below 0,5 (0,2–0,4). One of the reasons for this could be the small-scale variation in silvicultural site conditions such as tree species distribution or stand density.In vielen bodenkundlichen Studien werden qualitative oder (semi-) quantitative physikalische Bodeneigenschaften aufgenommen, wie die Bodentextur oder der Grobbodengehalt. Im vorliegenden Beitrag beschreiben wir das Verfahren einer Regionalisierung bodenphysikalischer Eigenschaften der zweiten Bodenzustandserhebung in Wäldern (BZE II) für Baden-Württemberg. Um die Datenbasis einer prozessorientierten hydrologischen Modellierung auf Landschaftsebene zu verbessern, ist die Anwendung von Regionalisierungsmethoden auf bodenphysikalische Zielgrößen auf der Basis punktbezogener Monitoringdaten unentbehrlich. Als statistische Methoden wurde das gewöhnliche Kleinste-Quadrate-Verfahren in Kombination mit geostatistischen Analysetechniken eingesetzt. Angewandt auf bodenphysikalische Zielgrößen zeigt ein stratifizierender Methodenansatz in Kombination landesweiter und regionaler räumlicher Modelle eine wesentliche Verbesserung der Prognosegüte. Damit erreichen die Regressionsmodelle für Bodeneigenschaften verhältnismäßig hohe Bestimmtheitsmaße von 0,59–0,70 (Grobbodengehalt), 0,52–0,65 (Trockenraumdichte), 0,70 (Entwicklungstiefe) und 0,66–0,80 (Textureigenschaften). Allein bei der Feinwurzeldichte liegt der Anteil der erklärten Messvarianz deutlich unter 50 % (R2 0,28–0,40), vermutlich bedingt durch die kleinräumige Variation waldbaulicher Einflussgrößen wie z. B. Baumartenzusammensetzung oder Bestandesdichte

Turkish students in German universities: statistical trends and socio-economic conditions

Photograph taken by Salt Lake Tribune staf

Turkish students in German universities: statistical trends and socio-economic conditions

Photograph taken by Salt Lake Tribune staf

Spatio-temporal patterns of matter fluxes in soils: linkage between soil solution and soil solid phase

Raum-Zeitmuster von Kationenkonzentrationen in der Bodenlösung wurden durch Verknüpfung von Zeitreihendaten der Bodenlösungschemie und regionalisierten Kationensättigungen der Bodenfestphase berechnet. Hierfür wurden statistische Verfahren (Regression, Zeitreihenanalyse) und prozessorientierte Methoden (Gapon-Funktionen) eingesetzt. Die auf der Skala eines Kleineinzugsgebietes getesteten Methoden ergaben stabile Funktionen der Selektivitätskoeffizienten und sollten sich auch für Auswertungen im Rahmen des ICP Forest (Level I/II) sinnvoll einsetzen lassen. Die verwendeten QI-Beziehungen beschränken deren Anwendung allerdings auf den Mineralboden, und dort auch nur auf Bereiche mehr oder weniger stark saurer Bodenreaktion. Dabei sollte die zeitliche Auflösung der Modelle bei maximal einem Jahr liegen.Time and space dependent maps of cation concentrations of the soil solution have been derived from seasonally adjusted time series data of the soil solution chemistry and regionalized exchangeable cation percentages. For this analysis we used both, statistical methods (ordinary least square regression and validation techniques) and process-oriented methods (Gapon equations). The methods tested at watershed scale showed steady functions of selectivity coefficients and should also be suitable for ICP Forest evaluations (Level I/II). But they are restricted more or less to acidic soils and should not be used in soil layers rich in humus, since adsorption to C-compounds differs from adsorption to clay minerals. The time increments of the models should be not shorter than yearly in order to suppress annual periodicity

Testing and development of pedotransfer functions for water retention and hydraulic conductivity of forest soils

The hydraulic properties of soils, i. e., their capability to store and to conduct water, largely regulate the availability of soil water for plants and the risk of water shortage in forests. To date, only a few systematic surveys on the hydraulic properties of forest soils have been done. We conducted multi-step outflow experiments to derive data on soil water retention and unsaturated hydraulic conductivity for 1504 undisturbed samples from forest soils in Baden-Württemberg. Using complementary measurements (fractions of fine and coarse soil, bulk density, organic carbon content), pedotransfer functions were developed for the prediction of the Mualem/van Genuchten model parameters. The predictions of the new pedotransfer functions were compared with various pedotransfer functions from the literature. An advantage of the new pedotransfer functions is that they provide an unbiased estimate of the hydraulic properties of the forest soils in Baden-Württemberg, and their predictive ability is comparable to those of published pedotransfer functions.Die hydraulischen Bodeneigenschaften, also deren Fähigkeit Wasser zu speichern und zu leiten, bestimmen maßgeblich die Verfügbarkeit des Bodenwassers für Pflanzen und das Risiko von Wassermangel in Wäldern. Bislang existieren kaum systematische Untersuchungen zu den hydraulischen Eigenschaften von Waldböden. Wir führten Multi-Step-Outflow-Versuche durch, um die Wasserretentionskurve und die ungesättigte hydraulische Leitfähigkeit an insgesamt 1504 ungestörten Proben von Waldböden Baden-Württembergs zu ermitteln. Unter Verwendung zusätzlicher Messungen (Fraktionen des Fein- und Grobbodens, Trockenrohdichte, Gehalt an organischem Material) wurden Pedotransferfunktionen zur Schätzung der Parameter des Mualem/van Genuchten-Modells entwickelt. Die Schätzungen der neuen Pedotransferfunktionen wurden mit verschiedenen Pedotransferfunktionen aus der Literatur verglichen. Ein Vorteil der neuen Pedotransferfunktionen ist, dass sie unverzerrte Schätzungen der hydraulischen Eigenschaften der Waldböden von Baden-Württemberg liefern; ihre Vorhersagegüte ist vergleichbar mit veröffentlichten Pedotransferfunktionen