Pharmacometric models - a modern tool for quantifying variability and individualizing drug dosing regimens

Farmakometrijski modeli predstavljaju moćni alat i neizostavni su aspekt u savremenim farmaceutskim istraživanjima i kliničkoj praksi. Oni obezbeđuju kvantitativni okvir za razumevanje složene interakcije između karakteristika leka, pacijenta i bolesti, omogućavajući izbor leka i režima doziranja radi optimizacije terapijskih ishoda (1). Pacijenti se međusobno razlikuju u odgovoru na lekove zbog genetskih, fizioloških, kliničkih ili faktora sredine. Različit odgovor na terapiju može biti farmakokinetičke, farmakodinamičke ili prirode same bolesti, što ukazuje da jedna doza ne odgovara svim pacijentima. U cilju stratifikacije režima doziranja za specifične populacije pacijenata, rešavanje varijabilnosti je od suštinskog značaja. Jedna od ključnih prednosti farmakometrijskih modela leži u njihovoj sposobnosti da razdvoje različite nivoe varijabilnosti u ponašanju leka, a posebno u kvantifikaciji i matematičkom opisivanju izvora interindividualne varijabilnosti, kao i predviđanju kako će različiti pacijenti reagovati na lek. Upravo su ova znanja od neprocenjive vrednosti za specifične populacije pacijenata kako bi se identifikovali optimalni režimi doziranja koji obezbeđuju maksimalnu efikasnost uz minimalne neželjene efekte terapije. Farmakometrijskim-modelima vođeno doziranje je značajno kod pedijatrijskih, starijih, kritično-obolelih ili pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre/bubrega, gde preporuka o jedinstvenom režimu doziranja za sve pacijente često nije primenljiva u kliničkoj praksi (2). U okviru predavanja će biti prikazani rezultati istraživanja gde farmakometrijski modeli doprinose novim saznanjima i unapređuju razvoj lekova otključavanjem potencijala personalizovane medicine.Pharmacometric models are a powerful tool and an essential aspect of modern pharmaceutical research, drug development and clinical practice. They provide a quantitative framework for understanding the complex interaction between drug characteristics, patients, and diseases, enabling the selection of drugs and dosing regimens to optimize therapeutic outcomes (1). Patients vary in their response to medications due to genetic, physiological, clinical, or environmental factors. Different responses to therapy can be of pharmacokinetic, pharmacodynamic, or disease-related nature, indicating that one dose does not fit all patients. Addressing the variability is essential for stratifying dosing regimens for specific patient populations. One of the key advantages of pharmacometric models lies in their ability to distinguish different levels of variability in drug behavior, especially in quantifying and mathematically describing the sources of interindividual variability, as well as predicting how different patients will react to the drug. This knowledge is invaluable for specific patient populations to identify optimal dosing regimens that provide maximum efficacy with minimal side effects. Model-informed dosing is significant in pediatrics, elderly, critically ill patients, or patients with impaired liver/kidney function, where a one-size-fits- all dosing recommendation is often not applicable (2). The lecture will present research results where pharmacometric models contribute to new insights and improve drug development by unlocking the potential of personalized medicine.Treći naučni simpozijum Saveza farmaceutskih udruženja Srbije sa međunarodnim učešćem „Lekovi za specifične populacije pacijenata: inovacijama ka unapređenju zdravstvenih ishoda“, Niš, Srbija, 26. oktobar 2023

Klinička farmakokinetika inhalacionih kortikosteroida

Corticosteroids, as anti-inflammatory drugs, represent the cornerstone of asthma treatment. Inhalation route provides rapid local effect with simultaneous elimination or minimization of systemic side effects that are associated with oral or parenteral administration. Pharmacokinetic characteristics are of a great importance for efficient and safe therapy. Among individual inhaled corticosteroids the bioavailability from gastrointestinal tract and lungs differ, and these parameters influence systemic bioavailability and hence potential for adverse drug reactions. Besides, pharmacokinetic characteristics that enhance safety profile of these drugs include on-site activation, high protein binding and rapid systemic clearance. Moreover, liposolubility and lipid esterification are pharmacokinetic characteristics affect pulmonary retention time, and hence are important for the efficacy.Kortikosteroidi, kao antiinflamatorni lekovi, predstavljaju okosnicu terapije astme. Inhalacionim putem se obezbeđuje brzo postizanje lokalnog delovanja na ciljnom mestu uz istovremeno izbegavanje ili smanjenje sistemskih neželjenih reakcija u poređenju sa per os ili parenteralnim putem primene. Poznavanje farmakokinetičkih karakteristika inhalacionih kortikosteroida je od velikog značaja za efikasnu i bezbednu terapiju. Između pojedinačnih lekova ove grupe razlikuju se vrednosti stepena resorpcije iz gastrointestinalnog trakta i pluća koje utiču na sistemsku biološku raspoloživost i tako na potencijal leka za ispoljavanje neželjenih reakcija. Osim toga farmakokinetičke karakteristike od značaja za bezbednost inhalacionih kortikosteroida obuhvataju aktivaciju leka na nivou mesta delovanja, visok stepen vezivanja leka za proteine plazme i visoke vrednosti ukupnog klirensa. Razmatranje farmakokinetičkih karakteristika u svetlu efikasnosti pokazuje da liposolubilnost i masna esterifikacija inhalacionih kortikosteroida utiču na duže vreme zadržavanja leka na nivou pluća

Farmakokinetički aspekti doziranja lekova u pedijatriji

Clinical trials in paediatric patients are limited due to certain practical, ethical and regulatory aspects. Accordingly, after performing pharmacokinetic (PK) and efficacy/safety clinical trials in adults, clinical trials in paediatrics might be carried on by taking into consideration physiological characteristics of neonates, infants, children and adolescents. Physiological changes are reflected in maturation of functional organs and they change PK processes in quantitatively and/or qualitatively manner in comparison to adults that affect drug dosing regimen. The major differences in PK are observed in neonates and infants, while PK in children and adolescents are approaching those in adults and they are easier to predict. When defining dosing regimen both PK characteristics of drug and specific pharmacodynamic features has to be considered. Values of PK parameters, as well as doses are usually based on age, body weight and body surface area. In clinical practice it is recognised concomitant use of age and body weight based dosing regimens. However, clinical practice revealed an evidence for the need to individually adjust dosing regimen to each patient according to his physiological and disease characteristics.Određena praktična, etička i regulatorna ograničenja postoje kada su u pitanju kliničke studije koje uključuju pedijatrijsku populaciju pacijenata. Zbog toga se studije uobičajeno sprovode nakon ispitane farmakokinetike (FK) i efikasnosti/bezbednosti leka u odraslih uz razmatranje fizioloških karakteristika novorođenčadi, odojčadi, dece i/ili adolescenata u zavisnosti od podgrupe pacijenata kojoj je lek namenjen. Fiziološki procesi koji obuhvataju sazrevanje funkcionalnih organa utiču na FK procese i njihov uticaj može biti kvantitativno i kvalitativno različit u odnosu na odrasle, utičući tako na režim doziranja leka. Najveće razlike u FK procesima u odnosu na odrasle pacijente uočene su kod novorođenih beba i odojčadi, dok se kod dece FK procesi približavaju procesima kod adolescenata i odraslih, i lakše ih je predvideti. Specifičnosti u FK leka neophodno je uzeti u obzir prilikom definisanja optimalnog režima doziranja leka, uz razmatranje eventualnih specifičnosti u farmakodinamici leka kod pedijatrijskih pacijenata. Vrednosti FK parametara i režimi doziranja se najčešće definišu na osnovu godina, telesne mase ili površine tela. U kliničkoj praksi se pri definisanju početnih režima doziranja leka koriste godine i telesna masa. Međutim, prepoznata je potreba da se pacijent prati i da se režim doziranja individualno prilagodi svakom pacijentu prema njegovim fiziološkim i karakteristikama bolesti

Značaj farmakokinetike u doziranju lekova kod pedijatrijskih pacijenata

Optimizing the dosing of medicines for pediatric patients in routine clinical practice and determining the dose for clinical trials is still a challenging task. Children differ from adults in their response to drugs due to inherent differences in pharmacokinetics and/or pharmacodynamics, and responses may also vary among pediatric patients of different ages. However, the greatest disparities compared to adult pharmacokinetic profiles are observed in children below 2 years of age. The maturation of the liver and the kidneys, as well as the variation in body composition, are considered to be the main sources of pharmacokinetic variability. Hence, besides specific pharmacodynamic features, understanding age-related changes in drug absorption, distribution, and elimination is fundamental for optimizing drug efficacy and avoiding toxicity. This paper summarizes the pharmacokinetic changes throughout the childhood, along with the effect of developmental changes on drug dosage calculation. In clinical practice, age and body weight-based dosing regimens are usually used. In spite of dosing recommendations based on age and/or body weight, variabilities in pharmacokinetics and pharmacodynamic response remain, implying a need to monitor patients and optimize the dosing regimen according to physiological characteristics, disease characteristics and therapy.Optimizacija doziranja lekova kod pedijatrijskih pacijenata u rutinskoj kliničkoj praksi i procena doze pre započinjanja kliničkih studija je i dalje značajan izazov. Pedijatrijska populacija se razlikuje od odraslih pacijenata u odgovoru na lekove, što je uzrokovano izmenjenom farmakokinetikom i/ili farmakodinamikom, a odgovor može varirati i među decom različitog uzrasta. Međutim, najveće razlike u odnosu na farmakokinetičke profile odraslih pacijenata primećuju se kod dece mlađe od 2 godine. Sazrevanje jetre i bubrega, kao i promene u udelu telesnih tečenosti i masnog tkiva u odnosu na ukupnu telesnu masu, smatraju se glavnim izvorima farmakokinetičke varijabilnosti. Dakle, pored specifičnih farmakodinamičkih karakteristika, razumevanje razvojnih promena u resorpciji, raspodeli i eliminaciji leka je fundamentalno za optimizaciju efikasnosti i bezbednosti terapije. Ovaj rad sumira farmakokinetičke promene tokom detinjstva, zajedno sa uticajem razvojnih promena na izračunavanje doze leka. U kliničkoj praksi se obično koriste režimi doziranja zasnovani na starosti i telesnoj masi. Uprkos preporukama za doziranje na osnovu godina i/ili telesne mase, i dalje se uočava varijabilnost u farmakokinetici i farmakodinamičkom odgovoru, što ukazuje na potrebu za praćenjem pacijenata i optimizacijom režima doziranja prema fiziološkim karakteristikama, karakteristikama bolesti i terapiji

Specifičnosti farmakokinetike kod starijih pacijenata

Aging represents a very complex biological process that implies specific changes in body composition and physiological functions. Aging can affect drug absorption, distribution, metabolism, and excretion leading to significant changes in plasma drug concentrations, and consequently in drug efficacy and safety profile. Since usually elderly patients suffer from different diseases which require polypharmacy, clinically significant drug interactions are common. When considering setting up the initial or modified drug regimen, individual pharmacokinetic parameters' values are needed. In this article, the newest information regarding clinical pharmacokinetics of drugs in geriatric population of patients is presented.Starenje predstavlja složen biološki proces, koji podrazumeva specifične promene u sastavu i fiziološkim funkcijama organizma. Starost može uticati na procese resorpcije, raspodele, metabolizma i izlučivanja leka uslovljavajući tako značajne promene u koncentraciji leka, a samim tim i promene u efikasnosti i bezbednosti terapije. Kako su u populaciji starijih pacijenata često prisutne pridružene bolesti, od kojih neke zahtevaju hroničnu terapiju, pacijenti su primorani na kombinovanu hroničnu terapiju, što povećava rizik od klinički značajnih interakcija lekova. Pri razmatranju potrebe za postavljanjem ili korigovanjem režima doziranja lekova, neophodna je procena individualnih vrednosti farmakokinetičkih parametara kod pacijenta. U ovom radu su predstavljena dosadašnja saznanja u oblasti kliničke farmakokinetike u gerijatrijskoj populaciji pacijenata

Gojaznost kao faktor farmakokinetičke varijabilnosti

Increased prevalence of obesity of the population in the recent years suggests that health professionals will be, in the near future, in a position to provide daily health care services to the obese patients. This population of patients represents a major challenge for health systems, because obese patients are, unfortunately, often excluded from the clinical trials during drug development, and the data on the pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of drugs in this population of patients are scarce and incomplete. Since different degrees of obesity may qualitatively and/or quantitatively change the PK of drug, clearly there is a need for the descriptors of size of the organism that best describes the changes in the composition of the organism in obese patients. It is also necessary to define the scalar descriptor that gave the best prediction values of the key PK parameters dosage regimen. This paper provides an overview of the different ways to assess the degree of obesity that are legitimate from the aspects of the PK, then physiological changes that are reflected on the PK processes, and finally this paper gives the examples of individualization of dosage regimen of certain drugs in the obese patients.Povećana prevalenca gojaznosti stanovništva poslednjih godina ukazuje da će zdravstveni radnici u skoroj budućnosti biti u situaciji da svakodnevno pružaju usluge zdravstvene zaštite gojaznim pacijentima. Ova populacija pacijenata predstavlja veliki izazov za zdravstveni sistem, jer su nažalost gojazni pacijenti često isključeni iz kliničkih studija tokom razvoja leka, te su podaci o farmakokinetici (FK) i farmakodinamici (FD) lekova u ovoj populaciji pacijenata malobrojni i nepotpuni. Imajući u vidu činjenicu da različit stepen gojaznosti može na kvalitativno i/ili kvantitativno drugačiji način da utiče na FK karakteristike lekova, jasno se javlja potreba za poznavanjem deskriptora veličine organizma koji na najbolji način opisuje promene u sastavu organizma u gojaznih pacijenata. Takođe je neophodno poznavati koji bi skalarni deskriptor dao najbolje predviđanje vrednosti ključnih FK parametara režima doziranja. U ovom radu dat je osvrt na različite načine procene stepena gojaznosti koje su sa FK aspekta opravdane, potom patofiziološke promene kao rezultat gojaznosti koje se odražavaju na FK procese i na kraju rada su dati primeri individualizacije režima doziranja pojedinih lekova u gojaznih pacijenata

Farmaceut u zdravstvenom timu za terapiju depresija i anksioznosti

The complexities of actions, pharmacokinetic characteristics, potential for interactions of antidepressants and anxiolitics require wide range of issues to consider in the provision of pharmaceutical care. Pharmacists have an important role to play in providing information for patients about interactions of antidepressants and anxiolitics with the other drugs, adverse reactions, duration of treatment, dosage in the context of minimum and maximum dosages, withdrawal syndrome of benzodiazepines, antidepressant discontinuation syndrome. Support of adherence to therapy, individualization of care and follow-up are important issues for pharmacists in the treatment of depression and anxiety. Pharmacists" accessibility and their expertise in the use of medicines mean that they are well placed to provide information for patients, but strategies to optimize the ability of pharmacists to perform such roles need to be developed.S obzirom na poziciju i znanje, uloga farmaceuta je da prati bolesnika i pruži mu podršku i potrebne informacije u svim fazama terapije. Individualni pristup i praćenje pacijenta su ključni elementi za farmakoterapijski uspeh u lečenju mentalnih bolesti. Takav pristup zahteva organizaciju primarne zdravstvene zaštite zasnovanu na multidisciplinarnom sistemu u kojem farmaceuti, svojim znanjem i veštinama, kao i neposrednim kontaktom koji imaju sa pacijentom, zauzimaju značajno mesto u sprovođenju terapije i unapređenju kvaliteta života pacijenata sa depresijom i anksioznošću

Farmakokinetička razmatranja u doziranju lekova pedijatrijskim gojaznim pacijentima

Since the incidence of obesity continues to increase globally, this source of disposition variability remains a significant issue for clinicians. The prevalence of overweight and obese children has increased worldwide, causing substantial concern over proper therapeutic dosing in this population. Pharmacotherapy in these patients represents a major challenge in the clinical practice, because obese patients are, often excluded from the clinical trials. Consequently, data on drugs' pharmacokinetics (PK) in this population of patients are scarce, incomplete and/or inconclusive. It is previously observed that different degrees of obesity may change the PK profile of drug. Consequently, there is a need for the descriptors of size of the organism that best describes the changes in the composition of the organism in obese patients, and the one that best predicts key PK parameters that define dosage regimen. Changes in PK parameters of certain drugs are clinically important in the obese children and adolescent patients, requiring changes in usual dosage regimen.Obzirom da se globalno uočava kontinuiran porast incidence gojaznih osoba, gojaznost kao faktor varijabilnosti u dispoziciji leka postaje vrlo značajan aspekt razmatranja za kliničare. Prevalenca dece sa prekomernom telesnom masom i gojazne dece se povećava u svetu, dovodeći do nedoumica u pogledu pravilnog doziranja lekova u ovoj populaciji. Farmakoterapija ovih pacijenata predstavlja veliki izazov u kliničkoj praksi, jer su gojazne osobe, često isključene iz kliničkih ispitivanja. Stoga, podaci o farmakokinetici (FK) lekova u ovoj populaciji pacijenata su često oskudni, nepotpuni i/ili nisu utemeljeni na jakim dokazima. Primećeno je da različiti stepen gojaznosti može promeniti FK profil leka. Shodno tome, postoji potreba za deskriptorima veličine organizma koji najbolje opisuju promene u sastavu organizma kod gojaznih pacijenata, ali i definisati onaj koji najbolje predviđa vrednosti ključnih parametara FK koji definišu režim doziranja. Promene u FK parametrima određenih lekovakod gojazne dece i adolescenata imaju klinički značaj, što zahteva korekcije uobičajenih režima doziranja

Interakcije kardiovaskularnih lekova u terapiji ishemijske bolesti srca

Treatment of ischaemic heart disease usually comprises concomitant use of several drugs and therefore, the potential of drug interactions in this patient population is substantial. If non-prescription drugs are reviewed, as well, it is clear that the efficacy and/or safety of therapy may be jeopardized in many patients. Studies show that much more attention should be paid to the problem of interactions and their consequences in clinical practice, since the majority of patients with ischaemic disease are prescribed at least one interacting combination of drugs. Due to knowledge and competencies it is primarily the role of pharmacist within the health care team, to identify and manage drug interactions in association with other health care professionals. It is also the role of pharmacist to educate the patient how to manage potential interactions appropriately. In this work, clinically significant cardiovascular drug interactions will be outlined as well as their underlying interaction mechanism and management for providing efficient and safe pharmacotherapy.Pacijenti sa ishemijskom bolesti srca često primenjuju više lekova istovremeno čime je potencijal lek-lek interakcija u ovoj populaciji značajan. Ukoliko se u razmatranje uzmu i lekovi koji se izdaju bez recepta, jasno je da su efikasnost i bezbednost farmakoterapije kod velikog broja pacijenata potencijalno ugrožene. Studije pokazuju da se problemu interakcija lekova i posledicama koje usled takvih interakcija mogu nastati, posvećuje nedovoljna pažnja u kliničkoj praksi, s obzirom da većina pacijenata na terapiji ishemijske bolesti srca primenjuje najmanje jednu kombinaciju lekova koji stupaju u interakciju. Kompetencije u identifikaciji i prevenciji klinički značajnih interakcija kardiovaskularnih i drugih lekova u značajnoj meri pripadaju farmaceutu u saradnji sa ostalim članovima zdravstvenog tima. Takođe je uloga farmaceuta da pacijentu pruži odgovarajuće informacije u cilju prevencije negativnih posledica interakcija. U okviru ovog rada biće detaljnije reči o klinički značajnim interakcijama kardiovaskularnih lekova, mehanizmima njihovog nastanka kao i intervencijama neophodnim kako bi se obezbedila efikasna i bezbedna farmakoterapija

Klinički značajne interakcije antibiotika i antimikotika sa drugim lekovima

Antibiotics (AB) and antifungals are large, heterogeneous, and commonly prescribed groups of drugs. Even thou, their use in therapy are considered to be safe, during concomitant use with other drugs the result can be clinically important interaction. Certain classes of AB or antifungal drugs are known to interact with many other drugs, but the interaction potential of them is not uniform among members of the class. Therefore, choosing the appropriate drug allows the possibility to avoid potentially dangerous drug-drug interactions.Antibiotici (AB) i antimikotici predstavljaju velike, heterogene i često propisivane grupe lekova. Iako se smatraju za relativno bezbedne lekove, pri istovremenoj primeni sa drugim lekovima mogu da stupe u klinički značajne interakcije. Određene grupe AB i antimikotika su poznate da stupaju u interakcije, ali potencijal za stupanje u interakcije unutar istih klasa lekova je različit, što pruža mogućnost da se odgovarajućim odabirom AB odnosno antimikotika izbegnu potencijalno štetne lek-lek interakcije