Promotor-Polymorphismen und Transkriptvarianten des FNTB-Genlokus und ihre potentielle Bedeutung beim Prostatakarzinom

Ziel der vorliegenden Arbeit war die molekulargenetische und funktionelle Analyse von Polymorphismen der Promotorregion des FNTB-Genlocus sowie deren potentielle Assoziation zur Expression alternativer Transkriptvarianten am Beispiel des Prostatakarzinoms. Das FNTB-Gen kodiert für die β-Untereinheit der Farnesyltranferase (FTase), einem Enzym, welches für die posttranslationale Modifikation diverser Proteine zuständig ist und als potentielle Zielstruktur („target“) für Farnesyltransferaseinhibitoren (FTIs) in verschiedenen Tumorentitäten in klinischen Studien evaluiert wurde. Die Existenz der drei Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) FNTB-609 G>C, FNTB-179 T>A und FNTB-173 6G>5G konnte in zwei unabhängigen Prostatakarzinomkollektiven validiert werden. Zudem konnte eine prognostische Wertigkeit dieser SNPs im Bezug auf das krankheitsfreie und Gesamtüberleben nach Prostatektomie mit einem Überlebensvorteil für FNTB-609 G sowie FNTB-173 5G Allelträger gezeigt werden. Funktionell zeigten die Polymorphismen Unterschiede bei der Transkriptionsfaktorbindung und bei der Promotoraktivität, die die Expression der FTase beeinflussen könnten. Desweiteren konnten drei Spleißvarianten TK 10-1, TK12-1 und TK12-2 validiert und ihre sowohl inter- als auch intraindividuell stark variierende Expression in verschiedenen Geweben nachgewiesen werden. Insbesondere ließ sich eine verstärkte Expression aller Spleißvarianten in Prostatakarzinom- und Nierenzellkarzinomgewebe nachweisen, während Leukozyten gesunder Probanden präferentiell die Variante TK12-2 exprimierten. Es scheint tendenziell einen Zusammenhang zwischen Polymorphismus und der Expression verschiedener Spleißvarianten zu geben. Die teilweise divergenten Ergebnisse aus klinischen Anwendungsstudien mit FTIs könnten durch diese Untersuchungen zumindest teilweise erklärt werden, da die Funktion der FTase von zahlreichen Faktoren abzuhängen scheint, die bisher weitgehend nicht berücksichtigt wurden. Die vorliegenden Ergebnisse tragen daher zum weiteren Verständnis der FTase und ihrer Funktion bei und die detektierte Variabilität könnte zukünftig als Marker bei der individualisierten medikamentösen Therapie sowie bei der Prognose von Tumorerkrankungen weitere Berücksichtigung finden

Spatiotemporally restricted arenavirus replication induces immune surveillance and type I interferon-dependent tumour regression

Immune-mediated effector molecules can limit cancer growth, but lack of sustained immune activation in the tumour microenvironment restricts antitumour immunity. New therapeutic approaches that induce a strong and prolonged immune activation would represent a major immunotherapeutic advance. Here we show that the arenaviruses lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) and the clinically used Junin virus vaccine (Candid#1) preferentially replicate in tumour cells in a variety of murine and human cancer models. Viral replication leads to prolonged local immune activation, rapid regression of localized and metastatic cancers, and long-term disease control. Mechanistically, LCMV induces antitumour immunity, which depends on the recruitment of interferon-producing Ly6C+ monocytes and additionally enhances tumour-specific CD8+ T cells. In comparison with other clinically evaluated oncolytic viruses and to PD-1 blockade, LCMV treatment shows promising antitumoural benefits. In conclusion, therapeutically administered arenavirus replicates in cancer cells and induces tumour regression by enhancing local immune responses

Spatiotemporally restricted arenavirus replication induces immune surveillance and type I interferon-dependent tumour regression

Immune-mediated effector molecules can limit cancer growth, but lack of sustained immune activation in the tumour microenvironment restricts antitumour immunity. New therapeutic approaches that induce a strong and prolonged immune activation would represent a major immunotherapeutic advance. Here we show that the arenaviruses lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) and the clinically used Junin virus vaccine (Candid# 1) preferentially replicate in tumour cells in a variety of murine and human cancer models. Viral replication leads to prolonged local immune activation, rapid regression of localized and metastatic cancers, and long-term disease control. Mechanistically, LCMV induces antitumour immunity, which depends on the recruitment of interferon-producing Ly6C(+) monocytes and additionally enhances tumour-specific CD8(+) T cells. In comparison with other clinically evaluated oncolytic viruses and to PD-1 blockade, LCMV treatment shows promising antitumoural benefits. In conclusion, therapeutically administered arenavirus replicates in cancer cells and induces tumour regression by enhancing local immune responses