Modélisation pharmacocinétique-pharmacodynamique des antifongiques

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Niveau de preuve du suivi thérapeutique pharmacologique des aminosides

Les aminosides sont des antibiotiques majeurs indiqués notamment dans le traitement des infections à bacilles gram-négatif. Ils possèdent une grande efficacité clinique mais présentent une toxicité non négligeable. Les paramètres pharmacocinétiques de ces agents présentent une grande variabilité inter-individuelle et les relations entre concentration et efficacité ou toxicité sont clairement démontrées. Lorsqu’ils sont administrés en plusieurs prises journalières (2 à 3), plusieurs études ont montré que le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) permettait d’améliorer l’efficacité et de réduire la toxicité avec un rapport coût-efficacité favorable. Dans ce cadre, le STP peut être considéré comme indispensable. Lors de l’administration des aminosides en dose unique journalière l’intérêt du STP n’est pas aussi précisément démontré mais il reste fortement recommandé

Développement et validation d'une méthode de dosage par HPLC pour le suivi thérapeutique pharmacologique de la caféine et de la théophylline

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Niveau de preuve du suivi thérapeutique pharmacologique du fluconazole

Le fluconazole est un des antifongiques de référence pour le traitement des candidoses systémiques. Il est actif sur les principales espèces de Candida à l’exception de Candida kruzei et Candida glabrata. Son absorption par voie orale est bonne. Son volume de distribution est de 0,7 à 1,0 L/kg et il est faiblement lié aux protéines plasmatiques. Son élimination se fait majoritairement par voie rénale. D’une manière générale, le fluconazole présente une faible variabilité inter-individuelle de ses paramètres pharmacocinétiques. Toutefois, dans certaines situations telles que l’insuffisance rénale et chez les patients de pédiatrie, sa pharmacocinétique peut être difficile à prédire. Par ailleurs les relations entre concentration et efficacité du fluconazole sont démontrées, alors que les relations entre concentration et toxicité n’ont été qu’anecdotiquement rapportées. En conséquence, le STP du fluconazole n’est «généralement pas utile». La dose peut être adaptée dans certaines situations ou lorsque la concentration minimale inhibitrice (CMI) est élevée. Dans ce cas, l’estimation de l’aire sous la courbe (AUC) est «éventuellement utile»

Développement et validation d'une méthode de dosage par HPLC pour le suivi thérapeutique des antifongiques azolés

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Mechanism-Based Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Models of In Vitro Fungistatic and Fungicidal Effects against Candida albicans▿

Mechanism-based pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) models describing the fungistatic activity of fluconazole and the fungicidal activity of caspofungin were developed using dynamic in vitro models. Antifungal-drug pharmacokinetics was simulated in vitro, assuming a one-compartment model with an elimination half-life of 3 h and using a wide (1 to 10,000) range of initial concentrations. The number of CFUs over time was determined for up to 31 h and used for PK-PD modeling. A model incorporating first-order natural growth and natural death, plus a maximum number of viable Candida cells, was used to characterize Candida growth in the absence of a drug. Fluconazole was considered to inhibit Candida growth and caspofungin to stimulate Candida death according to an Emax pharmacodynamic model. The data were analyzed with Nonmem, using a population approach. A good fit of the data was obtained with satisfactory estimates of PK-PD parameters, especially with drug concentrations producing 50% of the maximal effect: 50% inhibitory concentrations for fluconazole growth inhibition and 50% effective concentrations for caspofungin death stimulation. In conclusion, mechanistic PK-PD models were successfully developed to describe, respectively, the fungistatic and fungicidal activities of fluconazole and caspofungin in vitro. These models provide much better information on the drug effects over time than the traditional PK-PD index based on MICs. However, they need to be further characterized

Niveau de preuve du suivi thérapeutique pharmacologique de la teicoplanine

La teicoplanine est un antibiotique de la famille des glycopeptides, commercialisé en France depuis 1988. Les indications sont limitées au traitement prophylactique et curatif des infections à bactéries Gram +. Le traitement curatif initié par une posologie d’attaque est suivi par un traitement d’entretien. La grande variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique d’une part et la forte corrélation entre la Cmin, la dose et le pronostic d’autre part sont très en faveur du suivi thérapeutique pharmacologique fondé sur le suivi de la Cmin. Les Cmin optimales recommandées à la fin du traitement d’attaque et pendant le traitement d’entretien, sont ≥ 10−15 mg/L ou ≥ 20−40 mg/L selon la technique de dosage utilisée, la gravité de l’infection et le terrain sur lequel elle survient. Le niveau de preuve du suivi thérapeutique pharmacologique a été évalué à : « indispensable »

Pertinence de l'immunochimie pour les services d'urgence hospitalière

Qu'il s'agisse de médicaments ou de stupéfiants, grâce aux progrès de l'immunochimie, de nombreux paramètres peuvent aujourd'hui être analysés dans les milieux biologiques en un temps parfaitement compatible avec les exigences cliniques en terme de prise en charge des patients. Il n'en demeure pas moins que compte tenu des nouvelles contraintes budgétaires qui s'imposent à tous les hôpitaux français publics et privés, le rapport bénéfice/coût doit être pris en considération. Cela implique que la décision de pratiquer ou non telle ou telle recherche toxicologique doit s'appuyer sur des arguments pertinents, prenant en compte les symptômes cliniques, le contexte et les résultats biologiques éventuels. Cela implique également une parfaite connaissance des performances des tests pratiqués et tout particulièrement en ce qui concerne la sensibilité et la spécificité. Cette connaissance des limites de l'immunochimie fait partie de la coopération indispensable entre les cliniciens et les biologistes. D'autre part, il est rappelé que dans tous les cas, des prélèvements conservatoires (sang et urine si possible) devront être pratiqués afin de pouvoir ultérieurement procéder à des confirmations éventuelles et/ou à des investigations toxicologiques complémentaires

A simple and sensitive liquid chromatography-tandem mass spectrometry assay for the quantification of ertapenem in microdialysate.

International audienceA new liquid chromatography assay with isocratic elution and tandem mass spectrometry detection (LC-MS/MS) using an electrospray ionization interface in the multiple reaction monitoring mode was developed and validated for ertapenem determination in microdialysate samples. Linearity was demonstrated between 10ngmL(-1) (lower limit of quantification, LLoQ) and 160ngmL(-1). The precision (CV%) and accuracy (bias%) in microdialysates at the LLoQ were respectively 2.2% and 17.3% within-day and 10.6% and 2.7% between-days. Ertapenem was stable for 1 month at -20 degrees C and -80 degrees C but unstable at +4 degrees C. This new LC-MS/MS assay is simple, rapid and more sensitive than previously described assays

Resistance of sunflower to the biotrophic oomycete Plasmopara halstedii is associated with a delayed hypersensitive response within the hypocotyls

The biotrophic oomycete Plasmopara halstedii is the causal agent of downy mildew in sunflower. It penetrates the roots of both susceptible and resistant sunflower lines and grows through the hypocotyls towards the upper part of the seedling. RT-PCR analysis has shown that resistance is associated with the activation of a hsr203J-like gene, which is a molecular marker of the hypersensitive reaction in tobacco. Activation of this gene was specifically observed during the incompatible interaction and coincided with cell collapse in the hypocotyls. This HR was also associated with the early and local activation of the NPR1 gene which is a key component in the establishment of the SAR. No such HR or a significant activation of the hsr203J-like gene were observed during the compatible combination. These results suggest that the resistance of sunflower to P. halstedii is associated with an HR which fails to halt the parasite. By contrast, this HR triggers a SAR which takes places in the upper part of the hypocotyls and eventually leads to the arrest of parasite growth. A model describing the resistance of plants to root-infecting oomycetes is proposed