GPR120/FFAR4 Pharmacology: Focus on Agonists in Type 2 Diabetes Mellitus Drug Discovery

The G-protein coupled receptors (GPCRs) activated by free fatty acids (FFAs) have emerged as new and exciting drug targets, due to their plausible translation from pharmacology to medicines. This perspective aims to report recent research about GPR120/FFAR4 and its involvement in several diseases, including cancer, inflammatory conditions, and central nervous system disorders. The focus is to highlight the importance of GPR120 in Type 2 diabetes mellitus (T2DM). GPR120 agonists, useful in T2DM drug discovery, have been widely explored from a structure–activity relationship point of view. Since the identification of the first reported synthetic agonist TUG-891, the research has paved the way for the development of TUG-based molecules as well as new and different chemical entities. These molecules might represent the starting point for the future discovery of GPR120 agonists as antidiabetic drugs

Búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas para el tratamiento de infecciones por adenovirus: cribado de pequeñas moléculas generadas por química combinatoria

Motivación: La incidencia de infecciones por adenovirus (HAdV) en pacientes receptores de órgano sólido y especialmente de receptores de progenitores hematopoyéticos, ha aumentado en los últimos años, presentando una elevada morbi- mortalidad (1, 2). Actualmente no existen tratamientos específicos para este tipo de infecciones. Nuestro objetivo fundamental fue identificar moléculas capaces de inhibir la infección por HAdV y determinar su mecanismo de acción como primer paso para el desarrollo de un nuevo antiviral específico frente a HAdV. Métodos: Partimos de una librería de 30 derivados de piperazina. Las moléculas que presentaron actividad inhibitoria > 50% de la infección por HAdV mediante ensayo en placa o mediante "single round infection" se seleccionaron para su caracterización posterior. Su citotoxicidad (CC50) se evaluó mediante cuantificación del XTT metabolizado. Se realizaron así mismo estudios dosis-respuesta de los compuestos activos. También se evaluó la capacidad de las moléculas de inhibir la replicación del virus, para lo cual se llevaron a cabo infecciones de 24h y se cuantificó la producción de "de novo" HAdV ADN mediante PCR cuantitativa a tiempo real (3). La cuantificación de la reducción de la progenie viral por la acción de las moléculas seleccionadas se realizó mediante un ensayo de producción viral y posterior titulación. Resultados: Las moléculas 511, 512 y 513 (50 µM) generaron inhibiciones >50% en el ensayo en placa. Sólo el compuesto 511 generaba una inhibición leve dosis-dependiente. Los valores de CC50 fueron 190, 546 y 85 µM, respectivamente, en base a los cuales el compuesto 513 fue descartado para su posterior caracterización por su elevada toxicidad. Los moléculas 511 y 512 (30 µM) produjeron inhibiciones de la replicación viral del 80% y del 50%, respectivamente. Las moléculas 511 y 512 (30 µM) generaron reducciones en la progenie viral del 44% y del 25%, respectivamente. Conclusiones: Las moléculas 511 y 512 inhiben de manera significativa la infección por HAdV a nivel de la replicación del ADN viral. La optimización de ambos compuestos supone un excelente punto de partida para la obtención de un nuevo agente antiviral específico frente a infecciones por HAdV

New Oleoyl Hybrids of Natural Antioxidants: Synthesis and In Vitro Evaluation as Inducers of Apoptosis in Colorectal Cancer Cells

Nowadays, the beneficial role of a healthy lifestyle, particularly emphasizing the quality of foods and cancer management, is accepted worldwide. Polyphenols and oleic acid play a key role in this context, but are still scarcely used as anti-cancer agents due to their bio-accessibility limits. Therefore, we aimed to synthesize a set of new oleoyl-hybrids of quercetin, morin, pinocembrin, and catechin to overcome the low bioavailability of polyphenols, throughout a bio-catalytic approach using pancreatic porcine lipase as a catalyst. The in vitro assays, using a wide panel of human cancer cell lines showed, mainly for two novel regioisomer oleoyl-hybrids of quercetin, a remarkable increase in apoptotic cell populations. We suggested that the DNA damage shown as ɣH2AX signals might be the major cause of apoptotic cell death. Finally, we demonstrated convincing data about two novel polyphenol-based hybrids displaying a highly selective anti-cancer cytotoxicity and being superior compared to their reference/parental compounds

Serinol-Based Benzoic Acid Esters as New Scaffolds for the Development of Adenovirus Infection Inhibitors: Design, Synthesis, and In Vitro Biological Evaluation

Over the years, human adenovirus (HAdV) has progressively been recognized as a significant viral pathogen. Traditionally associated with self-limited respiratory, gastrointestinal, and conjunctival infections, mainly in immunocompromised patients, HAdV is currently considered to be a pathogen presenting significant morbidity and mortality in both immunosuppressed and otherwise healthy individuals. Currently available therapeutic options are limited because of their lack of effectivity and related side effects. In this context, there is an urgent need to develop effective anti-HAdV drugs with suitable therapeutic indexes. In this work, we identified new serinol-derived benzoic acid esters as novel scaffolds for the inhibition of HAdV infections. A set of 38 compounds were designed and synthesized, and their antiviral activity and cytotoxicity were evaluated. Four compounds (13, 14, 27, and 32) inhibited HAdV infection at low micromolar concentrations (2.82–5.35 μM). Their half maximal inhibitory concentration (IC50) values were lower compared to that of cidofovir, the current drug of choice. All compounds significantly reduced the HAdV DNA replication process, while they did not block any step of the viral entry. Our results showed that compounds 13, 14, and 32 seem to be targeting the expression of the E1A early gene. Moreover, all four derivatives demonstrated a significant inhibition of human cytomegalovirus (HCMV) DNA replication. This new scaffold may represent a potential tool useful for the development of effective anti-HAdV drugs.This work has been supported by Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, Plan Estatal 2017-2020 Retos-Proyectos I+D+i (PID2019-104767RB-I00), Ministerio de Economı́a y Competitividad, Plan Estatal 2013-2016 Retos-Proyectos I + D + i (CTQ2016-78580-C2-2-R) and by Instituto de Salud Carlos III, Subdirección General de Redes y Centros de Investigación Cooperativa, Ministerio de Economia, Industria y Competitividad, Spanish Network for Research in Infectious Diseases (REIPI RD16/0016/0009), cofinanced by European Development Regional Fund “A way to achieve Europe”, the Instituto de Salud Carlos III, Proyectos de Investigación en Salud (PI17/01055; PI18/01191) and Proyectos de Desarrollo Tecnológico en Salud (DTS17/00130), the Spanish Adenovirus Network (AdenoNet, BIO2015/68990-REDT), and the program “Nicolás Monardes” (C-0059-2018), Servicio Andaluz de Salud, Junta de Andalucía. M.V.-H. also thanks Ministerio de Economı́a y Competitividad, Plan Estatal 2013-2016 Excelencia I+D+i (CTQ2016-78703-P)

Análisis, desarrollo e implantación de un sistema web de consulta y reserva on-line de grupos de prácticas para el alumnado

La libre elección del grupo de prácticas (tan demandada por el alumnado) y presente ahora mismo en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Sevilla necesita una herramienta que facilite la gestión de dicha oferta práctica tanto a los Departamentos como, y principalmente, al alumnado. El proyecto que aquí se presenta consiste, como se recoge en su título, en el desarrollo e implantación de un sistema que permita al alumnado conocer la oferta de grupos de prácticas de todas las asignaturas de la Licenciatura, además de la posibilidad de inscripción en el grupo deseado, todo ello de una forma totalmente virtual. Además de proporcionarle en todo momento información de su calendario de prácticas. El proyecto era en cierta forma ambicioso dado que pretendíamos establecer un sistema que unificase la oferta de la docencia práctica de todas las asignaturas de los estudios de Farmacia, con toda su variedad: prácticas de laboratorio, prácticas en el aula y prácticas en aula de informática, y además, que fuera un sistema flexible que permitiera también (en caso de ser necesario) incorporar docencias prácticas de otros estudios, por ejemplo estudios de postgrado

Estudio sobre la síntesis y reactividad de heterociclos quirales derivados de aminoazúcares.

Falta palabras claveComo objetivo general nos propusimos el estudio de la influencia del esqueleto de hidratos de carbono en el curso estereoquímico de reacciones modelo importantes en síntesis orgánica. Se escogieron derivados de aminoazúcares por la versátil reactividad que el grupo amino proporciona, así como diversos tipos de unión del sustrato a modificar con el azúcar que supongan reacciones conocidas en la Química de los Hidratos de Carbono, y sencillas (o fáciles) al introducirlos y/o separarlos. Una parte de los objetivos de esta Tesis Doctoral es la síntesis de nuevas amidas y acetales funcionalizados de forma que se puedan modificar químicamente. Como función objetivo a estudiar hemos escogido el doble enlace (presente en los compuestos tipo comentados) y como reacción modelo, la epoxidación, por seguir un curso estereoquímico muy conocido y por utilidad sintética de los oxiranos, precursores de una amplia gama de compuestos. Se procedió al estudio del grado de inducción asimétrica obtenido, considerando los distintos grupos presentes en la molécula (también diferentes restos en el aglicón que modificaran la solubilidad del compuesto), así como las distintas condiciones de reacción (en concreto variaciones en la temperatura). En este contexto se aprovechó el procedimiento puesto a punto en el Departamento para la obtención de heterociclos de 1,3-oxazolidinas a partir de 2-acilaminoazúcares, con objeto de conferir mayor rigidez a la molécula y estudiar su influencia en el rendimiento estereoquímico de la reacción de obtención de epoxiamidas.Aprovechando los acetales insaturados sintetizados, se ha iniciado el estudio de otra reacción modelo en estos sustratos, la dihidroxilación con OsO4, y la influencia del resto azucarado y sus sustituyentes en la asimetría del proceso. Ya se ha comentado en los Antecedentes (sección II) los amplios estudios sobre heterociclos de 1,3-oxazolidinas. Siguiendo una secuencia sintética conocida, se obtuvieron los 2-aminoderivados de azúcar, con configuración alo, de manera que el hidroxilo en tres y el grupo amino (NH2 o NHR) en dos estuvieran convenientemente orientados, se procedió a la formación de nuevos heterociclos de oxazolidinas (por reacción con compuestos carbonílicos), entre dichas posiciones del azúcar, y al estudio de la estereoquímica del proceso. Con los mismos sustratos, el empleo de compuestos carbonílicos bifuncionales (en concreto cetoácidos o formilácidos) permite la síntesis de sistemas γ- o δ-lactámicos (ampliamente estudiados en derivados de aminoalcoholes sencillos, ver sección III de los Antecedentes) entre esas posiciones. Es de destacar que ambos procesos de ciclización transcurrieron con total estereoselección, rindiendo los nuevos compuestos policíclicos ópticamente puros. Finalmente, otro objetivo era el estudio de la reactividad de estos nuevos sistemas derivados de azúcares frente a nucleófilos, de manera que su apertura permitiera obtener nuevos aminoazúcares quirales, consiguiendo por tanto como resultado neto la incorporación del reactivo carbonílico inicialmente condensado, como sustituyente del nitrógeno en 2 del azúcar

Novel Spironucleosides: 1″,3″-Thiazolidine-2″-Spiro-3′-3′-Deoxyuridine Derivatives

Reaction of 2′,5′-di-O-TBDMS-3′-ketouridine 1 with L-cysteine yielded in good yield a resolvable mixture of the two expected epimeric spironucleosides 2 and 3. Amidification of their carboxylic group took place readily and the ribo carboxamide 4 was oxidized to the corresponding sulfoxide 6. Despite their similarity to TSAO derivatives these compounds did not exhibit usable anti-HIV activity

Evaluación de la actividad anti-adenovirus de diferentes librerías químicas de pequeñas moléculas y caracterización de su mecanismo de acción

Motivación: El adenovirus humano (HAdV) es un virus que causa infecciones autolimitadas y leves en individuos inmunocompetentes, en cambio, en pacientes inmunodeprimidos las infecciones suelen ser de caracter grave, presentando elevada morbilidad y mortalidad. En la actualidad no existe un antiviral específico para tratar este tipo de infecciones y los antivirales de amplio espectro disponibles en la práctica clínica habitual no presentan una actividad satisfactoria(1). El objetivo de este proyecto es obtener, partir de diferentes librerías químicas de pequeñas moléculas, compuestos líderes capaces de bloquear la infección por HAdV como primer paso para el desarrollo de un antiviral específico frente HAdV. Métodos: Partimos de una librería de 50 moléculas de una quimioteca de derivados di- y trisustituidos de piperazina. Primero se realizaron ensayos en placa para evaluar su actividad anti-HAdV a una concentración de 10 µM utilizando células 293β5 y el HAdV-GFP no replicativo. Se seleccionaron aquellas moléculas que presentaron actividad inhibidora de la infección superior al 50% y un concentración citotóxica 50 (CC50) superior a 100 µM. Luego, se realizaron diferentes ensayos funcionales para poder identificar en qué punto del ciclo replicativo del virus actuaban dichos compuestos: Ensayo de entrada con el HAdV-GFP y células A549 para evaluar su actividad (50 µM) en etapas tempranas de la entrada del virus en la célula huésped, hasta la liberación de su ADN en el núcleo, y PCR a tiempo real cuantitativa (50 µM) para determinar si aquellos compuesto que no presentaron actividad en fases tempranas presentaban como diana el proceso de replicación del ADN del virus o si por el contrario estaban afectando pasos posteriores de su ciclo infectivo(2). Resultados: Se seleccionaron las moléculas 11, 12, 18 y 19 en base a los resultados del ensayo en placa (inhibición 81%- 96%). Las moléculas 11 y 12 presentaron así mismo inhibición en los ensayos de entrada. La molécula 19 mostró además actividad nhibitoria de la replicación del ADN viral. Conclusiones: Las moléculas 11, 12, 18 y 19 inhiben significativamente la infección por HAdV a bajas concentraciones sin presentar efectos citotóxicos. Además las moléculas 11 y 12 actuarían en fases tempranas del ciclo viral, la molécula 18 ejercería su actividad antiviral durante las fases tardías del ciclo viral y la molécula 19 tendría su diana de acción, al menos en parte, en el proceso de replicación del ADN viral

Serinol-Based Benzoic Acid Esters as New Scaffolds for the Development of Adenovirus Infection Inhibitors: Design, Synthesis, and In Vitro Biological Evaluation

Over the years, human adenovirus (HAdV) has progressively been recognized as a significant viral pathogen. Traditionally associated with self-limited respiratory, gastrointestinal, and conjunctival infections, mainly in immunocompromised patients, HAdV is currently considered to be a pathogen presenting significant morbidity and mortality in both immunosuppressed and otherwise healthy individuals. Currently available therapeutic options are limited because of their lack of effectivity and related side effects. In this context, there is an urgent need to develop effective anti-HAdV drugs with suitable therapeutic indexes. In this work, we identified new serinol-derived benzoic acid esters as novel scaffolds for the inhibition of HAdV infections. A set of 38 compounds were designed and synthesized, and their antiviral activity and cytotoxicity were evaluated. Four compounds (13, 14, 27, and 32) inhibited HAdV infection at low micromolar concentrations (2.82–5.35 μM). Their half maximal inhibitory concentration (IC50) values were lower compared to that of cidofovir, the current drug of choice. All compounds significantly reduced the HAdV DNA replication process, while they did not block any step of the viral entry. Our results showed that compounds 13, 14, and 32 seem to be targeting the expression of the E1A early gene. Moreover, all four derivatives demonstrated a significant inhibition of human cytomegalovirus (HCMV) DNA replication. This new scaffold may represent a potential tool useful for the development of effective anti-HAdV drugs.This work has been supported by Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, Plan Estatal 2017-2020 Retos-Proyectos I+D+i (PID2019-104767RB-I00), Ministerio de Economı́a y Competitividad, Plan Estatal 2013-2016 Retos-Proyectos I + D + i (CTQ2016-78580-C2-2-R) and by Instituto de Salud Carlos III, Subdirección General de Redes y Centros de Investigación Cooperativa, Ministerio de Economia, Industria y Competitividad, Spanish Network for Research in Infectious Diseases (REIPI RD16/0016/0009), cofinanced by European Development Regional Fund “A way to achieve Europe”, the Instituto de Salud Carlos III, Proyectos de Investigación en Salud (PI17/01055; PI18/01191) and Proyectos de Desarrollo Tecnológico en Salud (DTS17/00130), the Spanish Adenovirus Network (AdenoNet, BIO2015/68990-REDT), and the program “Nicolás Monardes” (C-0059-2018), Servicio Andaluz de Salud, Junta de Andalucía. M.V.-H. also thanks Ministerio de Economı́a y Competitividad, Plan Estatal 2013-2016 Excelencia I+D+i (CTQ2016-78703-P)

Design, synthesis and in vitro biological evaluation of a novel class of anti-adenovirus agents based on 3-amino-1,2-propanediol

Nowadays there is not an effective drug for the treatment of infections caused by human adenovirus (HAdV) which supposes a clinical challenge, especially for paediatric and immunosuppressed patients. Here, we describe the design, synthesis and biological evaluation as anti-adenovirus agents of a new library (57 compounds) of diester, monoester and triazole derivatives based on 3-amino-1,2-propanediol skeleton. Seven compounds (17, 20, 26, 34, 44, 60 and 66) were selected based on their high anti-HAdV activity at low micromolar concentration (IC50 from 2.47 to 5.75 µM) and low cytotoxicity (CC50 from 28.70 to >200 µM). In addition, our mechanistic assays revealed that compounds 20 and 44 might be targeting specifically the HAdV DNA replication process, and compound 66 would be targeting HAdV E1A mRNA transcription. For compounds 17, 20, 34 and 60, the mechanism of action seems to be associated with later steps after HAdV DNA replication.Ministerio de Ciencia e Innovación PID2019-104767RB-I00Ministerio de Economía y Competitividad CTQ2016-78580- C2-2-RSpanish Network for Research in Infectious Diseases REIPI RD16/0016/0009Proyectos de Desarrollo Tecnológico en Salud DTS17/00130Spanish Adenovirus Network AdenoNet BIO2015/68990-REDTJunta de Andalucía C-0059-201