Hepatic Mitochondrial Dysfunction and Immune Response in a Murine Model of Peanut Allergy.

BACKGROUND: Evidence suggests a relevant role for liver and mitochondrial dysfunction in allergic disease. However, the role of hepatic mitochondrial function in food allergy is largely unknown. We aimed to investigate hepatic mitochondrial dysfunction in a murine model of peanut allergy. METHODS: Three-week-old C3H/HeOuJ mice were sensitized by the oral route with peanut-extract (PNT). We investigated: 1. the occurrence of effective sensitization to PNT by analysing acute allergic skin response, anaphylactic symptoms score, body temperature, serum mucosal mast cell protease-1 (mMCP-1) and anti-PNT immunoglobulin E (IgE) levels; 2. hepatic involvement by analysing interleukin (IL)-4, IL-5, IL-13, IL-10 and IFN-γ mRNA expression; 3. hepatic mitochondrial oxidation rates and efficiency by polarography, and hydrogen peroxide (H₂O₂) yield, aconitase and superoxide dysmutase activities by spectrophotometry. RESULTS: Sensitization to PNT was demonstrated by acute allergic skin response, anaphylactic symptoms score, body temperature decrease, serum mMCP-1 and anti-peanut IgE levels. Liver involvement was demonstrated by a significant increase of hepatic Th2 cytokines (IL-4, IL-5 and IL-13) mRNA expression. Mitochondrial dysfunction was demonstrated by lower state 3 respiration rate in the presence of succinate, decreased fatty acid oxidation in the presence of palmitoyl-carnitine, increased yield of ROS proven by the inactivation of aconitase enzyme and higher H₂O₂ mitochondrial release. CONCLUSIONS: We provide evidence of hepatic mitochondrial dysfunction in a murine model of peanut allergy. These data could open the way to the identification of new mitochondrial targets for innovative preventive and therapeutic strategies against food allergy

Gender differences in internet addiction: A study on variables related to its possible development

Internet addiction and its related variables (i.e., internet gaming addiction, social media addiction, fear of missing out, phubbing) have mostly been investigated in the general population without considering possible gender differences. The present study aimed to investigate the specific characteristics of men and women in the possible development of pathological behaviors related to internet addiction. A total of 276 participants (of ages ranging from 18 to 30 years old) were recruited in the study (46.7% were males) and responded to online questionnaires on variables related to internet addiction and psychological traits. The results showed that gender represents a key factor in explaining why individuals are addicted to the internet in different ways. Stepwise linear regression analyses showed that both genders shared social media addiction as the primary predictor of internet addiction but also exclusive predictors for each gender. Knowing the variables underlying the development of internet Addiction can be useful for both prevention and treatment and tailoring intervention for this addictive behavior

Enhanced B-cell differentiation and reduced proliferative capacity in chronic hepatitis C and chronic hepatitis B virus infections

BACKGROUND & AIMS: Chronic microial infections aare frequently associated with B-cell activation and polyclonal proliferation, potentially leading to autoimmunity and lymphoproliferative disorders. We assessed B-cell phenotype and function in chronic hepatitis B (HBV) and chronic hepatitis C (HCV) virus infection. METHODS: We studied 70 patients with chronic HCV infection, 34 with chronic HBV infection and 54 healthy controls, B-cell phenotype was assessed by flow cytometry using monoclonal antibodies specific for CD27, the CD69, CD71, and CD86 activation markers and the chemokine receptor CXCR3. Differentiation into immunoglobulin-producing cells (IPC) was analysed by ELISpot upon stimulation and with CD40 ligand+IL-10 as surrogate bystander T-cell help or CpG oligodeoxynucleotide+IL-2, as innate immunity signal. Proliferation was examined by cytometry using carboxyfluorescein diacetate succinimidyl ester (CFSE) after stimulation with CpG. RESULTS: A significantly higher proportion of B cells from both HCV-and HBV-infected patients expressed activation markers compared with controls and a positive correlation was found between CXCR3(+) B cells and HCV RNA values. Memory B cells from patients with chronic HCV and HBV infections showed enhanced differentiation into IPC compared with controls, although this was restricted to IgG and at a lower level in HCV-compared with HBV-infected patients. Moreover, patients' activated B cells displayed significantly lower proliferative ability compared to healthy donors despite low expression of the FcRL4 exhaustin marker. CONCLUSIONS: B-cell activation, but not exhaustion, is common in chronic viral hepatitis. However, enhanced B-cell differentiation and deficient proliferative capacity were not associated with commitment to terminal differentiation

Atouts et possibilités de l’insertion curriculaire de l’intercompréhension: rapport

Ce rapport a été préparé par le lot 7 (Insertion Curriculaire de l’Intercompréhension) du projet MIRIADI. Il s'agit d'un lot dont l’objectif est de développer des processus d’intégration curriculaire de l’Intercompréhension (IC) à distance dans des groupes plurilingues, à partir de travaux expérimentaux menés sur le terrain et réalisés dans une logique de recherche-action, pour comprendre les "conditions de faisabilité" de cette approche didactique dans les programmes d'apprentissage et de formation. Il est question, en particulier, d'identifier empiriquement des perméabilités et des résistances des contextes (abordés à partir d’une approche holistique) et des acteurs éducatifs confrontés à l’IC en tant que concept pratique à visée professionnelle. L'intercompréhension a, au cours des dernières décennies, réalisé un parcours marquant dans l'enseignement des Langues (principalement Étrangères) en Europe et en dehors, en particulier dans le contexte des approches plurielles, occupant une place de grande visibilité dans les discours et dans les pratiques de recherche et de formation de cette discipline et lui apportant une nette tonalité idéologique qui contribue pour la définition de sa voix politique (Alarcão, Andrade, Araújo e Sá, Melo-Pfeifer & Santos, 2009). Cependant, la circulation du concept sur les terrains de l'éducation en langues (tels que les écoles, les collèges, les universités et autres institutions) est très faible, limitée à quelques expériences ponctuelles, sous l'impulsion (et même la conduite), dans la plupart cas, des chercheurs, le but principal e faut la production du savoir didactique (Degache & Tavares, 2011). Ainsi, on en sait peu sur ce que peut effectivement être la contribution de l'IC pour le projet éducatif des établissements d'enseignement, et encore moins sur la manière dont elle peut être intégrée dans les pratiques curriculaires continues et systématiques en langues, sachant que ces mêmes pratiques sont réglementées par plusieurs instances, internes et externes, objectives et subjectives, qui agissent à différents niveaux (macro, méso, micro) et qui ne peuvent manquer d'être prises en considération. Le lot 7 de Miriadi propose d’aborder ces questions, liées à l'intégration curriculaire de l’IC, à partir d'une autre logique épistémologique, une logique qui ne cherche pas des propositions obtenues à partir des résultats de la recherche et orientées vers le transfert de connaissance, c'est-à-dire qui ne reflète pas une perspective applicationniste du savoir didactique. Dans un autre sens, on comprend le curriculum comme une construction dynamique qui se fait entre des sujets dans leurs activités éducatives quotidiennes et qui se (re)définit et se (re)négocie selon les contextes, lui donnant un caractère contingent, situé, intersubjectif et local. Dans cette perspective socio-constructiviste, l'intégration curriculaire de l’IC se produit dans ces activités, à travers des pratiques situées dans les spécificités et les possibilités offertes par les contextes concrets, en particulier par les sujets qui les construisent. À noter que cette approche de travail du lot 7 nous semble être la plus cohérente par rapport au positionnement théorique de l’IC en tant que concept didactique de MIRIADI. Il est largement connu que l'IC est abordée selon différents points de vue, selon les écoles épistémologiques et les origines et ancrages disciplinaires de leurs auteurs (pour une révision récente, voir Araújo e Sá, 2013; Olliver, 2013). Dans le parcours spécifique du groupe de recherche / formation / intervention e-Gala (www.e-gala.eu), duquel a émergé MIRIADI, et en particulier de ses réalisations les plus répandues Galanet (www.galanet.eu) et Galapro (www-galapro.eu/sessions), l’IC est abordée dans une perspective socio-constructiviste du savoir et de la relation communicative, c'est-à-dire comme un processus et une pratique interactionnelle qui se produit entre individus, acteurs sociaux qui vivent dans différentes langues et qui s’ impliquent collectivement dans un cadre dialogique “où le grand enjeu devient la construction d’un territoire de parole partagé” (Araújo e Sá, Degache & Spita, 2010: 26). Ce sens interactionnel (et plurilingue et interculturel) est complété par l'utilisation de la communication technologique. Présentons maintenant le plan de travail du lot au cours de ses 36 mois de mise en œuvre. Le lot prévoit trois grandes étapes, qui impliquent la participation de toute l'équipe (voir Appendice i): Étape 1. Identification et caractérisation des contextes d'enseignement et de formation linguistique susceptibles de bénéficier d'une intégration curriculaire de l'IC (plurilingue et à distance). Étape 2. Planification et développement de multiples et diverses initiatives de diffusion de l’IC dans ces contextes, adressées à la communauté éducative en général (publics-cibles, enseignants / formateurs, organes de gestion, autres personnels, etc.), afin de se familiariser avec l'IC en tant que concept didactique et pratique d’éducation en langues, de manière à créer les conditions (et ouvertures) pour son intégration curriculaire; une attention particulière est accordée à la formation des agents éducatifs. Étape 3. Planification, expérimentation et évaluation, dans une logique de recherche-action et de mise en réseau, de propositions d'intégration curriculaire de l’IC; il est prévu, en particulier, avec ces propositions, d'identifier les contributions de l’IC à la qualité des projets éducatifs des contextes d'intégration caractérisés, mais aussi d’identifier les contraintes, les faiblesses, les obstacles et les résistances, dans une approche critique du concept qui soit sensible aux spécificités des espaces-cible de l'éducation en langues. Ce Rapport est un produit de l’étape 1 et a été élaboré selon la méthodologie suivante: - dans un premier temps, les équipes partenaires du lot et d’autres qui ont voulu collaborer (voir Appendice iii) ont identifié des contextes d’éducation linguistique considérés pertinents pour le développement d’actions d’intégration curriculaire de l’IC; étant donné que MIRIADI propose une approche de l’IC par groupes plurilingues à distance, ces contextes ont été ensuite confrontés les uns aux autres, ce qui a permis de vérifier la possibilité de les organiser selon une typologie en réseau; - par la suite, partant d’une proposition flexible de Scénario (Appendice ii), les contextes éducatifs ont été décrits, au niveau des discours et des pratiques qui les caractérisent, une attention particulière ayant été portée à l’analyse de conditions existantes pour le développement d’actions d’intégration curriculaire de l’IC , que ce soit du point de vue des discours qui les régulent (programmes, discours normatifs, etc.), ou de celui des sujets impliqués dans ceux-ci; en ce qui concerne ce dernier aspect, on a pu observer, en particulier, des initiatives d’IC déjà réalisées antérieurement, ainsi que la formation à ces approches des professeurs/formateurs; - ces descriptions ont finalement été organisées dans un tableau-synthèse (Appendice iii), de façon à rendre visibles des aspects communs pouvant être systématisés selon un degré d’abstraction supérieur, et pouvant donc être généralisés à d’autres contextes de même nature. En conséquence de la typologie de base adoptée, ces contextes ont été organisés en trois groupes: i) enseignement primaire; ii) enseignement secondaire; iii) enseignement universitaire – disciplines linguistiques et disciplines non linguistiques. Étant donné les objectifs du lot, dans ce dernier groupe, une attention spéciale a été portée à la formation de professeurs. Ainsi, ce Rapport est organisé de la manière suivante: tout d’abord, partant du tableau-synthèse de l’Appendice iii), nous avons identifié les principaux atouts et contraintes relatifs à l’intégration curriculaire de l’IC, organisés selon la typologie de contextes considérée. Il est important de souligner que ces atouts et contraintes sont de nature située, puisqu’ils résultent d’une analyse de discours et de pratiques réelles, mais peuvent être généralisés à d’autres contextes du même type. Ensuite, nous illustrons sommairement, et toujours sur base de ces discours et pratiques, certaines possibilités déjà identifiées et/ou expérimentées capables d’ouvrir des portes vers l’étape suivante du lot 7: le développement, selon une logique de recherche-action, d’activités concrètes d’insertion curriculaire de l’IC. L’enseignement secondaire y a un place quelque peu privilégiée particulière, étant donné la configuration des équipes impliquées dans ce lot (3 lycées), ce qui fait du secondaire un contexte-cible prioritaire de Miriadi. Dans ce Rapport, nous assumons les dynamiques de travail plurilingue de l’équipe Miriadi, dont la rentabilité pour la production de la connaissance didactique a été analysée et démontrée dans le cadre de projets antérieurs (voir Melo-Pfeifer, sous presse). Ainsi, à l’exception de cette Introduction, qui a été traduite, ce document se trouve rédigé dans les langues de travail des membres de l’équipe qui l’a élaboré.Este relatório foi elaborado no âmbito do lote 7 (Inserção Curricular da Intercompreensão) do projeto MIRIADI. Trata-se de um lote cujo objetivo é desenvolver processos de integração curricular da Intercompreensão (IC) à distância em grupos plurilingues, a partir de trabalhos experimentais levados a cabo no terreno e realizados numa lógica de investigação-ação, tendo em vista compreender as “conditions de faisabilité” desta abordagem didática nos curricula de aprendizagem e de formação. Procura-se, em particular, identificar empiricamente permeabilidades e resistências dos contextos (holisticamente abordados) e dos atores educativos face à IC como conceito prático com relevância profissional. A Intercompreensão tem vindo, nas últimas décadas, a percorrer um percurso fulgurante em Didática de Línguas (sobretudo Estrangeiras) na Europa e fora dela, em particular no âmbito das atuais abordagens plurais, ocupando um lugar de grande visibilidade nos discursos e práticas de investigação e formação desta disciplina e contribuindo para a tonalidade da sua voz mais propriamente politico-ideológica (Alarcão, Andrade, Araújo e Sá, Melo-Pfeifer & Santos, 2009). Contudo, a circulação do conceito nos terrenos de educação em línguas (tais como escolas, liceus, universidades e outras instituições) é extremamente reduzida, limitando-se a algumas experiências pontuais, sob o impulso (e mesmo a condução), na maior parte dos casos, dos investigadores e tendo como finalidade principal a produção de conhecimento didático (Degache & Tavares, 2011). Assim, pouco se sabe ainda do que pode ser efetivamente o contributo da IC para o projeto educativo das instituições, e muito menos do modo como pode ser integrada em práticas curriculares continuadas e sistemáticas de educação em línguas, sabendo-se que estas mesmas práticas são reguladas por múltiplas instâncias, internas e externas, objetivas e subjetivas, que atuam a vários níveis (macro, meso, micro) e que não podem deixar de ser consideradas. O lote 7 de Miriadi propõe abordar estas questões, relativas à integração curricular da IC, a partir de uma outra lógica epistemológica, uma lógica que não busca propostas desenhadas a partir dos resultados da investigação e orientadas para a transferência do conhecimento, ou seja, que não reflete uma perspetiva aplicacionista do saber didático. Ao invés, entende o currículo como uma construção dinâmica que se (re)define e se (re)negocia em função dos contextos específicos em que ocorre, atribuindo-lhe por conseguinte uma natureza contingente, situada, intersubjetiva e local. Nesta perspetiva sócio-construtivista, em que o currículo é uma co-construção que ocorre entre sujeitos precisos nas suas ações educativas quotidianas, a integração curricular da IC produz-se no âmbito destas ações, através de práticas situadas nas especificidades e possibilidades que oferecem os contextos concretos, em particular os sujeitos que deles fazem parte. De salientar que esta perspetiva de trabalho do lote 7 nos parece ser a mais coerente com o posicionamento teórico relativamente à IC enquanto conceito didático de MIRIADI. É amplamente conhecido que a IC tem vindo a ser tratada segundo diferentes pontos de vista, de acordo com as escolas epistemológicas e as proveniências e ancoragens disciplinares dos seus autores (para uma revisão recente, ver Araújo e Sá, 2013; Olliver, 2013). No âmbito do percurso específico de investigação/formação/intervenção do grupo e-Gala (www.e-gala.eu), no seio do qual emergiu MIRIADI, em particular das suas mais disseminadas realizações Galanet (www.galanet.eu) e Galapro (www-galapro.eu/sessions), a IC é abordada numa perspetiva socio-construtivista do saber e da relação comunicativa, ou seja, como um processo e uma prática interacional que ocorre entre sujeitos, atores sociais que vivem em diferentes línguas e que se implicam coletivamente num quadro dialógico “où le grand enjeu devient la construction d’un territoire de parole partagé” (Araújo e Sá, Degache & Spita, 2010: 26). Esta aceção interacionista (e plurilingue e intercultural) é complementada pelo recurso a meios de comunicação tecnológicos. Definido o enquadramento do lote 7, importa agora explicitar como se pretende organizar o trabalho ao longo dos seus 36 meses de execução. O lote prevê 3 grandes etapas, que envolvem toda a equipa (Apêndice i): Etapa 1. Identificação e caracterização de contextos de ensino e formação linguística suscetíveis de poderem beneficiar de uma integração curricular da IC (plurilingue e à distância). Etapa 2. Planificação e desenvolvimento de múltiplas e diversificadas iniciativas de divulgação da IC nesses mesmos contextos, destinadas à comunidade educativa na generalidade (públicos, professores/formadores, órgãos de gestão, funcionários, etc.), tendo em vista a sua familiarização com a IC enquanto conceito didático e prática de educação em línguas, de modo a criar condições (e aberturas) para a sua integração curricular; uma atenção especial é dada à formação dos agentes educativos. Etapa 3. Planificação, experimentação e avaliação, numa lógica de investigação-ação e em rede (aproveitando-se as potencialidades das plataformas Galapro e Galanet), de propostas de integração curricular da IC; pretende-se, em especial, com estas propostas, identificar contributos da IC para a qualidade dos projetos educativos dos contextos de integração caracterizados, mas também constrangimentos, fragilidades, obstáculos e resistências, numa abordagem crítica do conceito que seja sensível às propriedades dos espaços-alvo de educação em línguas. Este Rapport é um produto da Etapa 1. Foi elaborado de acordo com a seguinte metodologia: - num primeiro momento, as equipas parceiras do lote e outras que quiseram colaborar (ver Apêndice iii) identificaram contextos de educação linguística que consideraram pertinentes para o desenvolvimento de ações de integração curricular da IC; tendo em conta que MIRIADI propõe uma abordagem da IC em grupos plurilingues à distância, esses contextos foram posteriormente confrontados uns com os outros, verificando-se a possibilidade de os organizar numa tipologia em rede; - seguidamente, e com base numa proposta flexível de Guião (Apêndice ii), os contextos educativos foram descritos, nos seus discursos e práticas, tendo-se analisado, em particular, condições existentes para o desenvolvimento de ações de integração curricular da IC , quer do ponto de vista dos discursos que os regulam (programas, normativos, etc.), quer dos sujeitos que neles se movem; observou-se em especial, quanto a este último aspeto, iniciativas anteriores em IC já levadas a cabo e a formação dos professores/formadores nestas abordagens; - estas descrições foram finalmente organizadas num mesmo quadro-síntese (Apêndice iii), de forma a tornar mais visíveis aspetos comuns que pudessem ser sistematizados num maior grau de abstração, tornando-se generalizáveis a outros contextos da mesmo natureza. Na sequência da tipologia de base adotada, esses contextos foram organizados em três grupos: i) ensino primário; ii) ensino secundário; iii) ensino universitário – tendo-se aqui diferenciado entre disciplinas linguísticas e disciplinas não linguísticas. Tendo em conta os objetivos do lote, neste último grupo deu-se uma atenção especial à formação de professores. Assim, este Relatório organiza-se da seguinte forma: primeiramente, com base no quadro-síntese apresentado no Apêndice iii) e elaborado de acordo com a metodologia acima descrita, identificamos os principais atouts e contraintes relativos à integração curricular da IC, organizados segundo a tipologia de contextos considerada. Estes atouts e contraintes, importa sublinhar, têm uma natureza situada, já que emergiram de uma análise de discursos e práticas reais, mas podem ser generalizáveis a outros contextos do mesmo tipo. Seguidamente, ilustramos sumariamente, sempre com base nestes discursos e práticas, algumas possibilidades já identificadas que nos abrem portas para a etapa seguinte do lote 7: desenvolvimento, numa lógica de investigação-ação, de atividades concretas de inserção curricular da IC. O ensino secundário tem aqui um lugar de destaque, dada a configuração das equipas implicadas neste lote (três liceus), o que torna o secundário um contexto-alvo prioritário de Miriadi. Assume-se, neste Rapport, as dinâmicas de trabalho plurilingue da equipa Miriadi, cuja rentabilidade para a produção do conhecimento didático foi analisada e evidenciada no âmbito de projetos anteriores (ver Melo-Pfeifer, no prelo). Assim, com exceção desta introdução, que foi traduzida, o documento encontra-se nas línguas de trabalho dos membros da equipa que o redigiram

Natural killer cell functional dichotomy in chronic hepatitis B and chronic hepatitis C virus infections

Background & Aims: The phenotypic and functional characteristics of natural killer (NK) cells in chronic hepatitis B virus (HBV) and hepatitis C virus (HCV) infections are incompletely defined and largely controversial. Methods: We studied NK cell receptor expression, cytotoxic activity, and cytokine production in peripheral blood mononuclear cells from 35 patients with chronic hepatitis C, 22 with chronic hepatitis B, and 30 healthy controls. Results: Patients with chronic HBV infection had an increased proportion of NKG2C+ NK cells with normal inhibitory receptor expression and a lower proportion of activated NK cells compared with HCV+ patients, which was associated with normal or reduced cytolytic activity and markedly dysfunctional tumor necrosis factor-\u3b1 and interferon-\u3b3 production. Patients with chronic HCV infection showed a predominantly activating phenotype, featuring a decreased percentage of cells expressing the inhibitory receptor KIR3DL1 and a concomitant increase in the proportion of NKG2D+ NK cells. Expression of the CD69 early activation antigen on NK cells positively correlated with serum alanine aminotransferase and HCV RNA values, suggesting participation of virus-induced effector NK cells in liver necroinflammation. Phenotypic changes in HCV+ patients were associated with enhanced cytokine-induced cytolytic activity and increased usage of natural cytotoxicity and NKG2D receptor pathways, accompanied by defective cytokine production, although to a lesser extent than patients with chronic HBV infection. Conclusions: These findings provide evidence for a functional dichotomy in patients with chronic HBV and HCV infections, featuring conserved or enhanced cytolytic activity and dysfunctional cytokine production, which may contribute to virus persistence

Histórias em Intercompreensão: a voz dos autores

Este relatório foi elaborado no âmbito do lote 7 (Inserção Curricular da Intercompreensão) do projeto MIRIADI. Trata-se de um lote cujo objetivo é desenvolver processos de integração curricular da Intercompreensão (IC) à distância em grupos plurilingues, a partir de trabalhos experimentais levados a cabo no terreno e realizados numa lógica de investigação-ação, tendo em vista compreender as “condições de exequibilidade” desta abordagem didática nos curricula de aprendizagem de línguas e de formação. Procura-se, em particular, identificar empiricamente permeabilidades e resistências dos contextos e dos atores educativos face à IC como conceito prático com relevância profissional, bem como vantagens e limites do ponto de vista da aprendizagem linguística que possam justificar o seu valor educativo. A Intercompreensão tem vindo, nas últimas décadas, a percorrer um percurso de destaque em Didática de Línguas (sobretudo Estrangeiras) na Europa e fora dela, em particular no âmbito das atuais abordagens plurais, ocupando um lugar de visibilidade nos discursos e práticas de investigação e formação desta disciplina e contribuindo para a tonalidade da sua voz mais propriamente politico-ideológica (Alarcão, Andrade, Araújo e Sá, Melo-Pfeifer & Santos, 2009). Contudo, a presença do conceito nos espaços concretos de educação em línguas (tais como escolas, liceus, universidades e outras instituições) é extremamente débil, limitando-se a algumas experiências pontuais, sob o impulso (e mesmo a condução), na maior parte dos casos, dos investigadores e tendo como finalidade principal a produção de conhecimento didático (Degache & Tavares, 2011). Assim, pouco se sabe ainda do que pode ser efetivamente o contributo da IC para o projeto educativo das instituições, e muito menos do modo como o conceito pode ser integrado em práticas curriculares continuadas e sistemáticas de educação em línguas, sabendo-se que estas mesmas práticas são reguladas por múltiplas instâncias, internas e externas, objetivas e subjetivas, que atuam a vários níveis (macro, meso, micro) e que não podem deixar de ser consideradas. O lote 7 de Miriadi propõe abordar estas questões, relativas à integração curricular da IC, a partir de uma outra lógica epistemológica, uma lógica que não busca propostas desenhadas a partir dos resultados da investigação e orientadas para a transferência do conhecimento, ou seja, que não reflete uma perspetiva aplicacionista do saber didático. Ao invés, o trabalho realizado por este lote entende o currículo como uma construção dinâmica que se (re)define e se (re)negocia em função dos contextos específicos em que ocorre, atribuindo-lhe por conseguinte uma natureza contingente, situada, intersubjetiva e local. Nesta perspetiva sócio-construtivista, em que o currículo é uma co-construção que ocorre entre sujeitos precisos nas suas ações educativas quotidianas, a integração curricular da IC produz-se no âmbito destas ações, ou, dito de outra forma, através de práticas situadas nas especificidades e possibilidades que oferecem os contextos concretos, em particular os sujeitos que deles fazem parte. Esta perspetiva de trabalho do lote 7 parece-nos ser a mais coerente com o posicionamento teórico relativamente à IC enquanto conceito didático do projeto MIRIADI. Com efeito, está amplamente estudado que a IC tem vindo a ser tratada segundo diferentes pontos de vista, de acordo com as escolas epistemológicas e as proveniências e ancoragens disciplinares dos seus autores (para uma revisão recente, ver Araújo e Sá, 2013; Olliver, 2013). No âmbito do percurso específico de investigação/formação/intervenção do grupo e-Gala (www.e-gala.eu), no seio do qual emergiu MIRIADI, em particular das suas mais disseminadas realizações – as plataformas Galanet (www.galanet.eu) e Galapro (www-galapro.eu/sessions) -, a IC é abordada numa perspetiva socio-construtivista do saber e da relação comunicativa. Dito de outra forma, MIRIADI define a IC como um processo e uma prática interacional que ocorre entre sujeitos, atores sociais que vivem em diferentes línguas e que se implicam coletivamente num quadro dialógico “où le grand enjeu devient la construction d’un territoire de parole partagé” (Araújo e Sá, Degache & Spita, 2010: 26). Esta aceção interacionista (e plurilingue e intercultural) é complementada pelo recurso a meios de comunicação tecnológicos. Definido o enquadramento conceptual e metodológico do lote7, importa agora explicitar como se desenvolveu o trabalho ao longo dos seus 36 meses de execução. O lote organizou-se em 3 grandes etapas, que envolveram toda a equipa: Etapa 1. Identificação e caracterização de contextos de ensino e formação linguística suscetíveis de poderem beneficiar de uma integração curricular da IC (plurilingue e à distância) (os resultados desta etapa encontram-se na Prestation 7.1. do projeto, referida na nota anterior). Etapa 2. Planificação e desenvolvimento de múltiplas e diversificadas iniciativas de divulgação da IC nesses mesmos contextos, destinadas à comunidade educativa na generalidade (públicos, professores/formadores, órgãos de gestão, funcionários, etc.), tendo em vista a sua familiarização com a IC enquanto conceito didático e prática de educação em línguas, de modo a criar condições (e aberturas) para a sua integração curricular; uma atenção especial foi dada à formação dos agentes educativos. Etapa 3. Planificação, experimentação e avaliação, numa lógica de investigação-ação e em rede (aproveitando-se as potencialidades das plataformas Galapro e Galanet), de propostas de integração curricular da IC; pretendia-se, em especial, com estas propostas, identificar contributos da IC para a qualidade dos projetos educativos dos contextos de integração caracterizados (na etapa 1), mas também constrangimentos, fragilidades, obstáculos e resistências, numa abordagem crítica do conceito que fosse sensível às propriedades dos espaços-alvo de educação em línguas. Neste sentido, foram recolhidos, analisados e discutidos, em função das suas características contextuais (definidas na etapa 1), dados empíricos de natureza diversa (produções dos alunos, transcrições de excertos de aulas, testemunhos espontâneos de alunos e professores, respostas a questionários, entre outros). Este Rapport é um produto da Etapa 3. Trata-se de um documento multimédia, que pretende dar acesso sistematizado e crítico aos discursos e vozes de sujeitos reais que experienciaram propostas didáticas concretas de IC elaboradas durante esta etapa do lote. Mais concretamente, este relatório oferece 6 narrativas de estudos de caso (3 em contexto de ensino secundário e outros 3 no ensino superior), realizados em vários países (Brasil, França, Itália Portugal e República da Maurícia), contendo uma descrição detalhada das situações educativas experimentadas e uma análise dos dados recolhidos, com apresentação dos recursos e materiais utilizados e testemunhos dos sujeitos concretos (professores e alunos). Incluem-se igualmente os instrumentos de recolha de dados e alguns exemplos dos mesmos. Cada narrativa obedece a uma mesma estrutura discursiva, de forma a mais facilmente poderem ser comparáveis, permitindo a extração de conclusões transversais aos vários estudos: introdução; descrição do contexto de intervenção; descrição da intervenção (objetivos, atividades, com acesso aos recursos utilizados, e avaliação); resultados obtidos; conclusões e implicações A secção final, “Témoignages”, apresenta-se sob a forma de um conjunto de vídeos e podcasts, identificados de acordo com a instituição parceira do projeto que os recolheu e organizados segundo três critérios: • as línguas dos locutores (espanhol, francês, italiano e português); • os contextos de formação onde decorreram as experiências de IC (ensino secundário e ensino universitário); • o tipo de intervenientes nas experiências de IC (alunos ou professores). Assume-se mais uma vez, neste Rapport, as dinâmicas de trabalho plurilingue da equipa Miriadi, cuja rentabilidade para a produção do conhecimento didático foi analisada e evidenciada no âmbito de projetos anteriores (ver Melo-Pfeifer, 2014) e se encontra ilustrada, numa outra linguagem, nos nossos postais (disponíveis no Facebook). Assim, com exceção desta introdução, que foi traduzida para francês (ver acima), o documento encontra-se nas línguas de trabalho dos membros da equipa que o redigiram.Ce rapport a été préparé par le lot 7 (Insertion Curriculaire de l’Intercompréhension) du projet MIRIADI. Il s'agit d'un lot dont l’objectif est de développer des processus d’intégration curriculaire de l’Intercompréhension (IC) à distance dans des groupes plurilingues, à partir de travaux expérimentaux menés sur le terrain et réalisés dans une logique de recherche-action, pour comprendre les "conditions de faisabilité" de cette approche didactique dans les programmes d'apprentissage et de formation. Il est question, en particulier, d'identifier empiriquement des perméabilités et des résistances des contextes (abordés à partir d’une approche holistique) et des acteurs éducatifs confrontés à l’IC en tant que concept pratique à visée professionnelle. L'intercompréhension a, au cours des dernières décennies, réalisé un parcours marquant dans l'enseignement des Langues (principalement Étrangères) en Europe et en dehors, en particulier dans le contexte des approches plurielles, occupant une place de grande visibilité dans les discours et dans les pratiques de recherche et de formation de cette discipline et lui apportant une nette tonalité idéologique qui contribue pour la définition de sa voix politique (Alarcão, Andrade, Araújo e Sá, Melo-Pfeifer & Santos, 2009). Cependant, la circulation du concept sur les terrains de l'éducation en langues (tels que les écoles, les collèges, les universités et autres institutions) est très faible, limitée à quelques expériences ponctuelles, sous l'impulsion (et même la conduite), dans la plupart cas, des chercheurs, le but principal étant la production du savoir didactique (Degache & Tavares, 2011). Ainsi, on en sait peu sur ce que peut effectivement être la contribution de l'IC pour le projet éducatif des établissements d'enseignement, et encore moins sur la manière dont elle peut être intégrée dans les pratiques curriculaires continues et systématiques en langues, sachant que ces mêmes pratiques sont réglementées par plusieurs instances, internes et externes, objectives et subjectives, qui agissent à différents niveaux (macro, méso, micro) et qui ne peuvent manquer d'être prises en considération. Le lot 7 de Miriadi propose d’aborder ces questions, liées à l'intégration curriculaire de l’IC, à partir d'une autre logique épistémologique : une logique qui ne cherche pas des propositions obtenues à partir des résultats de la recherche et orientées vers le transfert de connaissance, c'est-à-dire qui ne reflète pas une perspective applicationniste du savoir didactique. Dans un autre sens, on comprend le curriculum comme une construction dynamique qui se fait entre des sujets dans leurs activités éducatives quotidiennes et qui se (re)définit et se (re)négocie selon les contextes, lui donnant un caractère contingent, situé, intersubjectif et local. Dans cette perspective socio-constructiviste, l'intégration curriculaire de l’IC se produit dans ces activités, à travers des pratiques situées dans les spécificités et les possibilités offertes par les contextes concrets, en particulier par les sujets qui les construisent. Cette approche de travail du lot 7 nous semble être la plus cohérente par rapport au positionnement théorique de l’IC en tant que concept didactique du projet MIRIADI. En effet, il est largement connu que l'IC est abordée selon différents points de vue, dépendants des écoles épistémologiques et des origines et ancrages disciplinaires de leurs auteurs (pour une révision, voir Araújo e Sá, 2013; Olliver, 2013 ). Dans le parcours spécifique du groupe de recherche / formation / intervention e-Gala (www.e-gala.eu), duquel a émergé MIRIADI, et en particulier de ses réalisations les plus répandues Galanet (www.galanet.eu) et Galapro (www-galapro.eu/sessions), l’IC est abordée dans une perspective socio-constructiviste du savoir et de la relation communicative, c'est-à-dire comme un processus et une pratique interactionnelle qui se produit entre individus, acteurs sociaux qui vivent dans différentes langues et qui s’ impliquent collectivement dans un cadre dialogique “où le grand enjeu devient la construction d’un territoire de parole partagé” (Araújo e Sá, Degache & Spita, 2010: 26). Ce sens interactionnel (et plurilingue et interculturel) est complété par l'utilisation de la communication technologique. L’encadrement conceptuel et méthodologique du lot 7 étant défini, nous présentons maintenant le plan de travail du lot au cours de ses 36 mois de mise en œuvre. Le lot a été organisé en trois grandes étapes, qui ont impliqué la participation de toute l'équipe: Étape 1. Identification et caractérisation des contextes d'enseignement et de formation linguistique susceptibles de bénéficier d'une intégration curriculaire de l'IC (plurilingue et à distance) (les résultats de cette étape se trouvent dans la Prestation 7.1. du projet, voir note antérieure). Étape 2. Planification et développement de multiples initiatives de diffusion de l’IC dans ces contextes, adressées à la communauté éducative en général (publics-cibles, enseignants / formateurs, organes de gestion, autres personnels, etc.), afin de se familiariser avec l'IC en tant que concept didactique et pratique d’éducation en langues, de manière à créer les conditions (et ouvertures) pour son intégration curriculaire; une attention particulière est accordée à la formation des agents éducatifs. Étape 3. Planification, expérimentation et évaluation, dans une logique de recherche-action et de mise en réseau, de propositions d'intégration curriculaire de l’IC; il visait, en particulier, avec ces propositions, identifier non seulement les contributions de l’IC à la qualité des projets éducatifs des contextes d'intégration caractérisés (dans l’étape 1), mais aussi les contraintes, les faiblesses, les obstacles et les résistances, dans une approche critique du concept qui soit sensible aux spécificités des espaces-cible de l'éducation en langues. En ce sens, des données empiriques de nature diverse (productions d’étudiants, témoignages d'étudiants et d'enseignants, réponses à des questionnaires, transcriptions d’extraits de cours, entre autres) ont été recueillies, analysées et discutées, en fonction de leurs caractéristiques contextuelles (définis à l'étape 1). Ce Rapport est un produit de l'étape 3. Il s’agit d’un document multimédia qui donne accès aux discours et voix des sujets réels qui ont expérimenté les propositions didactiques de l’IC développés au cours de cette dernière étape du lot. En particulier, ce rapport propose six récits d'études de cas (3 dans un contexte d’enseignement secondaire et 3 autres dans l'enseignement supérieur), menées dans divers pays (Brésil, France, Italie, Portugal et la République de Maurice), contenant une description détaillée des situations éducatives expérimentées et une analyse des données recueillies, avec la présentation des ressources et des matériaux utilisés et des témoignages de sujets (enseignants et étudiants). Il comprend également des outils de collecte de données et quelques exemples de celles-ci. Chaque récit suit la même structure du discours, afin qu'ils puissent être plus facilement comparés, permettant l’obtention de conclusions transversales aux différentes études: introduction; description du contexte d'intervention; description de l'intervention (objectifs, activités, avec accès aux ressources utilisées, et évaluation); résultats obtenus; conclusions et implications La dernière section, "Témoignages", se présente sous la forme d'un ensemble de vidéos et de podcasts, identifiés conformément à l'institution partenaire du projet qui les a recueilli et organisés selon trois critères: • les langues des locuteurs (espagnol, français, italien et portugais); • les contextes de formation où ont eu lieu les expériences de l’lC (enseignement secondaire et universitaire); • le type d’intervenants dans les expériences d’IC (étudiants ou enseignants). Dans ce Rapport, nous assumons les dynamiques de travail plurilingue de l’équipe Miriadi, dont la rentabilité pour la production de la connaissance didactique a été analysée et démontrée dans le cadre de projets antérieurs (voir Melo-Pfeifer, 2014) et qui a été illustré, dans un autre langage, dans nos cartes-postales (disponibles sur Facebook). Ainsi, à l’exception de cette Introduction, qui a été traduite du portugais, ce document se trouve rédigé dans les langues de travail des membres de l’équipe qui l’ont élaboré

Circulating adrenomedullin estimates survival and reversibility of organ failure in sepsis: the prospective observational multinational Adrenomedullin and Outcome in Sepsis and Septic Shock-1 (AdrenOSS-1) study

Background: Adrenomedullin (ADM) regulates vascular tone and endothelial permeability during sepsis. Levels of circulating biologically active ADM (bio-ADM) show an inverse relationship with blood pressure and a direct relationship with vasopressor requirement. In the present prospective observational multinational Adrenomedullin and Outcome in Sepsis and Septic Shock 1 (, AdrenOSS-1) study, we assessed relationships between circulating bio-ADM during the initial intensive care unit (ICU) stay and short-term outcome in order to eventually design a biomarker-guided randomized controlled trial. Methods: AdrenOSS-1 was a prospective observational multinational study. The primary outcome was 28-day mortality. Secondary outcomes included organ failure as defined by Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score, organ support with focus on vasopressor/inotropic use, and need for renal replacement therapy. AdrenOSS-1 included 583 patients admitted to the ICU with sepsis or septic shock. Results: Circulating bio-ADM levels were measured upon admission and at day 2. Median bio-ADM concentration upon admission was 80.5 pg/ml [IQR 41.5-148.1 pg/ml]. Initial SOFA score was 7 [IQR 5-10], and 28-day mortality was 22%. We found marked associations between bio-ADM upon admission and 28-day mortality (unadjusted standardized HR 2.3 [CI 1.9-2.9]; adjusted HR 1.6 [CI 1.1-2.5]) and between bio-ADM levels and SOFA score (p < 0.0001). Need of vasopressor/inotrope, renal replacement therapy, and positive fluid balance were more prevalent in patients with a bio-ADM > 70 pg/ml upon admission than in those with bio-ADM ≤ 70 pg/ml. In patients with bio-ADM > 70 pg/ml upon admission, decrease in bio-ADM below 70 pg/ml at day 2 was associated with recovery of organ function at day 7 and better 28-day outcome (9.5% mortality). By contrast, persistently elevated bio-ADM at day 2 was associated with prolonged organ dysfunction and high 28-day mortality (38.1% mortality, HR 4.9, 95% CI 2.5-9.8). Conclusions: AdrenOSS-1 shows that early levels and rapid changes in bio-ADM estimate short-term outcome in sepsis and septic shock. These data are the backbone of the design of the biomarker-guided AdrenOSS-2 trial. Trial registration: ClinicalTrials.gov, NCT02393781. Registered on March 19, 2015

In vitro activity of pertuzumab in combination with trastuzumab in uterine serous papillary adenocarcinoma

BACKGROUND: Uterine serous papillary adenocarcinoma (USPC) is a rare but highly aggressive variant of endometrial cancer. Pertuzumab is a new humanised monoclonal antibody (mAb) targeting the epidermal growth factor type II receptor (HER2/neu). We evaluated pertuzumab activity separately or in combination with trastuzumab against primary USPC cell lines expressing different levels of HER2/neu. METHODS: Six USPC cell lines were assessed by immunohistochemistry (IHC), flow cytometry, and real-time PCR for HER2/neu expression. c-erbB2 gene amplification was evaluated using fluorescent in situ hybridisation (FISH). Sensitivity to pertuzumab and trastuzumab-induced antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) and complement-dependent cytotoxicity (CDC) was evaluated in 5 h chromium release assays. Pertuzumab cytostatic activity was evaluated using proliferation-based assays. RESULTS: Three USPC cell lines stained heavily for HER2/neu by IHC and showed amplification of the c-erbB2 gene by FISH. The remaining FISH-negative USPCs expressed HER2/neu at 0/1\ufe levels. In cytotoxicity experiments against USPC with a high HER2/neu expression, pertuzumab and trastuzumab were similarly effective in inducing strong ADCC. The addition of complementcontaining plasma and interleukin-2 increased the cytotoxic effect induced by both mAbs. In low HER2/neu USPC expressors, trastuzumab was more potent than pertuzumab in inducing ADCC. Importantly, in this setting, the combination of pertuzumab with trastuzumab significantly increased the ADCC effect induced by trastuzumab alone (P\ubc0.02). Finally, pertuzumab induced a significant inhibition in the proliferation of all USPC cell lines tested, regardless of their HER-2/neu expression. CONCLUSION: Pertuzumab and trastuzumab induce equally strong ADCC and CDC in FISH-positive USPC cell lines. Pertuzumab significantly increases tratuzumab-induced ADCC against USPC with a low HER2/neu expression and may represent a new therapeutic agent in patients harbouring advanced/recurrent and/or refractory USPC

Natural killer cells are crucial for the efficacy of Icon (factor VII/human IgG1 Fc) immunotherapy in human tongue cancer

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Icon is a novel, dual neovascular- and cancer cell-targeting immunotherapeutic agent and has shown efficacy in the treatment of cancer, wet form macular degeneration and endometriosis. However, its underlying mechanism remains to be investigated. The objective of this study is to elucidate the mechanism of Icon immunotherapy in cancer using a squamous carcinoma human tongue cancer line TCA8113 <it>in vitro </it>and <it>in vivo </it>in severe combined immunodeficiency (SCID) mice.</p> <p>Results</p> <p>We showed that Icon, as a chimeric factor VII and human IgG1 Fc immunoconjugate, could separately induce murine natural killer (NK) cells and activate complement to kill TCA8113 cancer cells <it>in vitro </it>via antibody dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) and complement-dependent cytotoxicity (CDC). However, Icon-NK ADCC had a significantly stronger effect than that of Icon-CDC. Moreover, Icon could completely eradicate established human tongue tumour xenografts <it>in vivo </it>in the CB-17 strain of SCID mice that have functional NK cells at a normal level, whereas it was less effective in SCID/Beige mice that do not have functional NK cells.</p> <p>Conclusions</p> <p>We conclude that NK cells are crucial for the efficacy of Icon immunotherapy in the treatment of cancer. The results also suggest that impaired NK level/activity could contribute to the resistance to therapeutic antibodies that are currently under investigation in preclinical and clinical studies.</p