A mechanistic study on the phototoxicity of atorvastatin: singlet oxygen generation by a phenanthrene-like photoproduct

Atorvastatin calcium (ATV) is one of the most frequently prescribed drugs worldwide. Among the adverse effects observed for this lipid-lowering agent, clinical cases of cutaneous adverse reactions have been reported and associated with photosensitivity disorders. Previous work dealing with ATV photochemistry has shown that exposure to natural sunlight in aqueous solution leads to photoproducts resulting from oxidation of the pyrrole ring and from cyclization to a phenanthrene derivative. Laser flash photolysis of ATV, at both 266 and 308 nm, led to a transient spectrum with two maxima at λ ) 360 and λ ) 580 nm (τ ) 41 μs), which was assigned to the primary intermediate of the stilbene-like photocyclization. On the basis of the absence of a triplet-triplet absorption, the role of the parent drug as singlet oxygen photosensitizer can be discarded. By contrast, a stable phenanthrene-like photoproduct would be a good candidate to play this role. Laser flash photolysis of this compound showed a triplet-triplet transient absorption at λmax ) 460 nm with a lifetime of 26 μs, which was efficiently quenched by oxygen (kq ) 3 ((0.2) × 109 M-1 s-1). Its potential to photosensitize formation of singlet oxygen was confirmed by spin trapping experiments, through conversion of TEMP to the stable free radical TEMPO. The photoreactivity of the phenanthrene-like photoproduct was investigated using Trp as a marker. The disappearance of the amino acid fluorescence (λmax ) 340 nm) after increasing irradiation times at 355 nm was taken as a measurement of photodynamic oxidation. To confirm the involvement of a type II mechanism, the same experiment was also performed in D2O; this resulted in a significant enhancement of the reaction rate. On the basis of the obtained photophysical and photochemical results, the phototoxicity of atorvastatin can be attributed to singlet oxygen formation with the phenanthrene-like photoproduct as a photosensitizer

Prospective Surveillance of Multivariate Spatial Disease Data

Surveillance systems are often focused on more than one disease within a predefined area. On those occasions when outbreaks of disease are likely to be correlated, the use of multivariate surveillance techniques integrating information from multiple diseases allows us to improve the sensitivity and timeliness of outbreak detection. In this paper, we present an extension of the surveillance conditional predictive ordinate to monitor multivariate spatial disease data. The proposed surveillance technique, which is defined for each small area and time period as the conditional predictive distribution of those counts of disease higher than expected given the data observed up to the previous time period, alerts us to both small areas of increased disease incidence and the diseases causing the alarm within each area. We investigate its performance within the framework of Bayesian hierarchical Poisson models using a simulation study. An application to diseases of the respiratory system in South Carolina is finally presented. Keywords: disease surveillance; multiple diseases; Shared component model; conditional predictive ordinate

Contribution à la modélisation de la pulvérisation d'un liquide phytosanitaire en vue de réduire les pollutions

National audienceLa contamination de l'air par les produits phytosanitaires constitue une nouvelle composante de la pollution atmosphérique. Les pesticides sont massivement pulvérisés sur les parcelles agricoles pour protéger les cultures et améliorer leur rendement. Or, lors de l'épandage, suivant les conditions météorologiques (température, hygrométrie, vitesse et orientation du vent, ...) et les modes d'applications, de 25% à 75% des produits phytosanitaires n'atteignent pas les surfaces traitées et se retrouvent par conséquent directement dans l'atmosphère : on parle de dérive. Les pesticides peuvent également se volatiliser plusieurs jours après leur dépôt ou encore se diffuser dans l'atmosphère par les phénomènes d'érosion. Outre les risques pour la santé que représentent les pesticides, de par leur nature, ils peuvent subir des dégradations physico-chimiques et participer au processus réactionnel atmosphérique en produisant des aérosols et des polluants secondaires comme l'ozone. Ces composés peuvent être transportés, grâce à la circulation des vents, très loin de leur zone d'application. Face à cette situation préoccupante, ces dernières années, diverses recherches ont été initiées afin de réduire les pollutions induites par les pesticides. C'est dans ce contexte que s'inscrit la présente étude dont l'objectif principal est de permettre d'optimiser les procédés de pulvérisation agricoles. Pour cela, on s'intéresse ici à la modélisation physique de l'atomisation des jets de pesticides. En effet, il est nécessaire de maîtriser les tailles et vitesses de gouttes produites à la sortie des buses car ces caractéristiques influencent fortement le devenir des produits pulvérisés. La démarche consiste à modéliser l'atomisation afin d'obtenir la dispersion liquide, et les caractéristiques du jet. Ces données pourront par la suite servir de conditions initiales aux modèles de transport ou de dépôt. Le modèle utilisé pour représenter l'écoulement à l'intérieur de la buse et à sa sortie est basé sur un modèle Eulérien développé dans le secteur automobile. Ce type d'approche est particulièrement adapté pour traiter la partie dense du spray, située près de la sortie des buses, et que les techniques Laser expérimentales ne permettent pas à ce jour d'investiguer. Le logiciel utilisé pour réaliser cette modélisation est Fluent, code très souvent employé en Mécanique des Fluides et qui permet de résoudre les équations de l'écoulement. Les résultats numériques délivrés par le modèle semblent montrer un bon accord avec les photographies des jets obtenues par ombroscopie. Ils indiquent la formation d'une nappe liquide creuse en sortie de buse et la présence de zones de recirculation ascendantes au sein de l'écoulement, soulignant l'existence d'un c½ur d'air. Pour ce qui est des tailles de gouttes, les résultats mettent en évidence la présence d'une couronne de gouttes relativement grosses et, au milieu, de gouttes plus fines, conformément aux expérimentations. L'influence des surfactants est également étudiée au travers du modèle. On s'aperçoit que ces produits permettent de produire plus de gouttes mais en contrepartie, ces gouttes sont plus petites et donc, davantage soumises à la dérive

Insights into the structure and dynamics of lysyl oxidase propeptide, a flexible protein with numerous partners

Lysyl oxidase (LOX) catalyzes the oxidative deamination of lysine and hydroxylysine residues in collagens and elastin, which is the first step of the cross-linking of these extracellular matrix proteins. It is secreted as a proenzyme activated by bone morphogenetic protein-1, which releases the LOX catalytic domain and its bioactive N-terminal propeptide. We characterized the recombinant human propeptide by circular dichroism, dynamic light scattering, and small-angle X-ray scattering (SAXS), and showed that it is elongated, monomeric, disordered and flexible (Dmax: 11.7 nm, Rg: 3.7 nm). We generated 3D models of the propeptide by coarse-grained molecular dynamics simulations restrained by SAXS data, which were used for docking experiments. Furthermore, we have identified 17 new binding partners of the propeptide by label-free assays. They include four glycosaminoglycans (hyaluronan, chondroitin, dermatan and heparan sulfate), collagen I, cross-linking and proteolytic enzymes (lysyl oxidase-like 2, transglutaminase-2, matrix metalloproteinase-2), a proteoglycan (fibromodulin), one growth factor (Epidermal Growth Factor, EGF), and one membrane protein (tumor endothelial marker-8). This suggests new roles for the propeptide in EGF signaling pathway