Сравнительный анализ экспериментальной фармакокинетики новых нейротропных пептидных лекарственных средств

Experimental pharmacokinetics of new pharmacologically active peptides, modified analogues of endogenous neuropeptides, has been investigated in rats and rabbits. The study icluded 3 new drugs: (i) the nootropic drug noopept (phenylacetyl-prolyl-glycine ethyl ester); (ii) dilept (N-caproyl-L-prolyl-L-tyrosine methyl ester) – the antipsychotic with positive mnemotropic action; (iii) compound GB-115 – selective anxiolytic (phenylhexanoyl-prolyl-tryptophan amide). Differences in pharmacokinetics and biotransformation of the studied drugs depended on their structural features. The ether derivatives noopept and dilept underwent intensive metabolism by rat gastrointestinal esterases and peptidases with the formation of active metabolites. Being an amide, the compound GB-115 was more resistant to the enzymatic effects of peptidases and was detected for a longer period in the blood of experimental animals. In rabbits the studied compounds were less exposed to the enzymatic action by gastrointestinal peptidases, and were detected plasma of rabbits for a longer period. The higher stability of the compounds studied in rabbits may be attributed not only to the structural features of the studied dipeptides, but also to differences in the activity of the enzymatic systems of the gastrointestinal tract participating in their metabolism, as well as differences in the rate of hepatic and renal blood flow in rats and rabbits.Приведены результаты изучения сравнительной экспериментальной фармакокинетики и метаболизма новых фармакологически активных лекарственных средств (ЛС) пептидной природы у животных 2 видов (крысы, кролики). Объектами исследований были 3 новых ЛС: (i) ноотропный препарат ноопепт – этиловый эфир фенилацетил-пролил-глицина; (ii) антипсихотик с положительным мнемотропным действием дилепт – метиловый эфир N-капроил-L-пролил-L-тирозина; (iii) селективный анксиолитик – соединение ГБ-115 – амид фенилгексаноил-пролил-триптофана. Установлены различия фармакокинетики и биотрансформации изучаемых ЛС в зависимости от структурных особенностей субстанций этих соединений. Установлено, что эфирные производные ноопепт и дилепт подвергаются интенсивному метаболизму в организме крыс под влиянием эстераз и пептидаз ЖКТ с образованием активных метаболитов. Соединение ГБ-115, являющееся амидом, более устойчиво к энзиматическому воздействию пептидаз и более продолжительное время определяется в крови экспериментальных животных в неизмененном виде. В организме кроликов изучаемые соединения в меньшей степени подвергаются энзиматическому воздействию со стороны пептидаз ЖКТ и более продолжительное время определяются в плазме крови этих животных в неизмененном виде, что связано не только со структурными особенностями изучаемых дипептидов, но и различиями активности энзиматических систем ЖКТ, принимающих участие в их метаболизме, а также с различиями в скорости печеночного и почечного кровотока у крыс и кроликов