Botulinum toxin preparations: areas for improvement and issues of standardisation

Scientific relevance. Botulinum toxin preparations are a good example of using a deadly toxin as a unique therapeutic agent. However, there are many unresolved issues related to biotechnology, biological activity, interchangeability, and standardisation of botulinum toxin preparations. Aim. To review current opportunities for improving therapeutic botulinum toxin preparations.Discussion. This review covers botulinum toxin type A preparations and unresolved issues related to them. In the absence of international non-proprietary names recommended by the World Health Organisation or by the Board of the Eurasian Economic Commission, domestic and imported botulinum toxin type A preparations approved in Russia have only similarity-based grouping names. In addition, manufacturers name botulinum toxin preparations at their discretion. Therefore, classifying these preparations under a common nomenclature is essential for clear identification, adequate selection, and correct prescription. Several studies have shown significant variability across botulinum toxin type A preparations. Due to the identified differences in qualitative and quantitative characteristics, botulinum toxin type A preparations cannot be considered similar, which raises the issue of their interchangeability and bioequivalence. To resolve this issue, a unified classification and naming system for botulinum toxin preparations should be established and documented in regulatory standards. According to the literature, manufacturers of botulinum toxin preparations use in-house reference standards. Hence, the same activity unit resulting from toxicity and efficacy studies may express a different protein load for each botulinum toxin preparation. Keeping that in mind, the authors discuss the development of a single international potency standard for existing and pipeline botulinum toxin type A preparations. Conclusions. The article describes novel pharmaceutical compositions containing botulinum toxin, including those in late development. Summarised data from clinical studies on the safety, efficacy, and cost-effectiveness of botulinum toxin type A preparations can guide prescribing decisions

Review of global use of licensed vaccines and development of new vaccines for the prevention of pneumococcal infection

Streptococcus pneumoniae infection is the most common cause of high morbidity and mortality among children under 5 years of age, immunocompromised people, and the elderly. Despite significant success, the approved pneumococcal conjugate and polysaccharide vaccines are of limited efficacy, providing protection against a small fraction of the known pneumococcal serotypes. The rapid spread of multidrug-resistant strains exacerbates the global challenge of treating infection caused by S. pneumoniae. At the same time, the emerging new strains dictate the need to include new serotypes into vaccines. In view of this, further improvement of vaccines for the prevention of pneumococcal infections is an urgent task. The aim of this study was to review advances in the development of polysaccharide, conjugate, whole-cell pneumococcal vaccines, as well as vaccines based on protein antigens and vaccines with an antigen delivery system. Genomics and proteomics data have helped to improve approaches to the creation of polysaccharide and protein-based vaccines, as well as whole-cell vaccines with the potential for population prophylactic coverage against various pneumococcal serotypes that are not included in the licensed pneumococcal vaccines. The method of antigen delivery to the cell is of great importance in the development of vaccines. The most promising strategy for improving pneumococcal vaccines is the creation of vaccines based on bacterium-like or synthetic particles carrying several antigens, including pneumococcal surface proteins. In conclusion, it should be noted that top-priority vaccines are those that provide a wide range of protection against circulating pneumococcal serotypes and, in addition to eliciting a systemic immune response, also induce local immunity

Standardisation of the method for prekallikrein activator determination in human immunoglobulin and albumin products

Assessment of prekallikrein content is essential for safety control of human immunoglobulin and albumin products. The inherent variability of human prekallikrein reagents and chromogenic substrates indicates the need for standardisation of the chromogenic assay, using the components of a reference standard (RS) not only for construction of calibration curves, but also for confirmation of validity, consistency, and reproducibility of results within different established ranges. The aim of the study was to improve the quality control of human plasma products in terms of prekallikrein activator content. Materials and methods: prekallikrein activator content was determined by the chromogenic assay according to the procedure described in General Monograph 1.8.2.0013.18 of the Russian Pharmacopoeia, using various prekallikrein reagents. An RS was developed in a spiking test, using human albumin solution and Hageman factor beta-fragment reagent. Shewhart control charts were prepared based on the results of determination of prekallikrein activator content in the RS control component.Results: a two-component RS for prekallikrein activator content with an assigned Hageman factor beta fragment content was developed using the spiking test. The authors substantiated the necessity of using a Russian-produced prekallikrein reagent as the RS component. The in-house reference standard IRS 42-28-445 was certified using all available human prekallikrein reagents, and the IRS 42-28-446 was certified using the prekallikrein reagent included in the kit. The certified prekallikrein activator content is: 51 IU in the batches 1 of IRS components intended for prekallikrein determination; 8.3–11.9 IU/mL in the IRS 42-28-445 control component, after reconstitution in 1.0 mL of purified water, and 5.4–6.6 IU/mL after reconstitution in 2.0 mL of purified water; and 9.1–11.1 IU/mL and 5.6–6.4 IU/mL in the IRS 42-28-446 control component after reconstitution in 1.0 mL and 2.0 mL of purified water, respectively. The IRS component intended for prekallikrein determination is designed for calibration curve construction, while the IRS control component is designed for assessing the validity of test results and preparation of control charts. The analysis of the control charts for the control component made it possible to evaluate the consistency of the analytical process. Conclusions: the components of the developed RSs in combination with Shewhart control charts allow for both determination of prekallikrein activator content, and control of the analytical process, as well as assessment of changes related to the replacement of the reagent batch. The RS control component allows for assessment of analytical process consistency and ensures the standardisation of the test procedure

Направления совершенствования и вопросы стандартизации лекарственных препаратов на основе ботулинического токсина

Scientific relevance. Botulinum toxin preparations are a good example of using a deadly toxin as a unique therapeutic agent. However, there are many unresolved issues related to biotechnology, biological activity, interchangeability, and standardisation of botulinum toxin preparations. Aim. To review current opportunities for improving therapeutic botulinum toxin preparations.Discussion. This review covers botulinum toxin type A preparations and unresolved issues related to them. In the absence of international non-proprietary names recommended by the World Health Organisation or by the Board of the Eurasian Economic Commission, domestic and imported botulinum toxin type A preparations approved in Russia have only similarity-based grouping names. In addition, manufacturers name botulinum toxin preparations at their discretion. Therefore, classifying these preparations under a common nomenclature is essential for clear identification, adequate selection, and correct prescription. Several studies have shown significant variability across botulinum toxin type A preparations. Due to the identified differences in qualitative and quantitative characteristics, botulinum toxin type A preparations cannot be considered similar, which raises the issue of their interchangeability and bioequivalence. To resolve this issue, a unified classification and naming system for botulinum toxin preparations should be established and documented in regulatory standards. According to the literature, manufacturers of botulinum toxin preparations use in-house reference standards. Hence, the same activity unit resulting from toxicity and efficacy studies may express a different protein load for each botulinum toxin preparation. Keeping that in mind, the authors discuss the development of a single international potency standard for existing and pipeline botulinum toxin type A preparations. Conclusions. The article describes novel pharmaceutical compositions containing botulinum toxin, including those in late development. Summarised data from clinical studies on the safety, efficacy, and cost-effectiveness of botulinum toxin type A preparations can guide prescribing decisions.Актуальность. Лекарственные препараты ботулинического токсина представляют собой хороший пример использования смертельно опасного токсина в составе уникальных терапевтических препаратов. Однако остается много нерешенных вопросов в отношении биотехнологии, биологической активности, взаимозаменяемости и стандартизации препаратов ботулотоксина.Цель. Обзор актуальных направлений по совершенствованию лекарственных препаратов на основе ботулинического токсина.Обсуждение. Рассмотрены лекарственные препараты ботулинического токсина типа А, а также связанные с ними вопросы, требующие решения. Зарегистрированные отечественные и зарубежные лекарственные препараты ботулинического токсина типа А из-за отсутствия международных непатентованных наименований, рекомендованных Всемирной организацией здравоохранения, Коллегией Евразийской экономической комиссии, а также в Российской Федерации, имеют только группировочные наименования. Кроме того, каждый производитель присваивает собственные наименования препаратам ботулотоксина. Для более четкой идентификации, правильного выбора и назначения требуются унификация названий и объединение данных препаратов в одну группу. Продемонстрирована особенность препаратов ботулинического токсина типа А — их существенное различие по многим параметрам, которое не позволяет считать эти препараты сопоставимыми по качественным и количественным характеристикам, что порождает проблему взаимозаменяемости и биоэквивалентности. В связи с этим требуется разработка и закрепление в соответствующих нормативных документах единой номенклатуры лекарственных препаратов ботулотоксина. Анализ данных литературы показал, что производители используют собственные стандартные образцы, поэтому при определении токсичности и лечебного действия разных препаратов ботулотоксина одной и той же единице измерения активности может соответствовать различная белковая нагрузка. В связи с этим рассмотрены вопросы разработки единого международного стандартного образца для определения активности ботулинического токсина типа А с целью стандартизации имеющихся и вновь создаваемых препаратов.Заключение. Описаны препараты ботулотоксина, имеющие новый состав, в том числе находящиеся на поздних стадиях разработки. Обобщенные данные клинических исследований по эффективности, безопасности и рентабельности препаратов ботулинического токсина типа А могут служить ориентиром для терапевтических назначений

Обзор мирового опыта применения зарегистрированных вакцин и разработки новых вакцин для профилактики пневмококковой инфекции

Streptococcus pneumoniae infection is the most common cause of high morbidity and mortality among children under 5 years of age, immunocompromised people, and the elderly. Despite significant success, the approved pneumococcal conjugate and polysaccharide vaccines are of limited efficacy, providing protection against a small fraction of the known pneumococcal serotypes. The rapid spread of multidrug-resistant strains exacerbates the global challenge of treating infection caused by S. pneumoniae. At the same time, the emerging new strains dictate the need to include new serotypes into vaccines. In view of this, further improvement of vaccines for the prevention of pneumococcal infections is an urgent task. The aim of this study was to review advances in the development of polysaccharide, conjugate, whole-cell pneumococcal vaccines, as well as vaccines based on protein antigens and vaccines with an antigen delivery system. Genomics and proteomics data have helped to improve approaches to the creation of polysaccharide and protein-based vaccines, as well as whole-cell vaccines with the potential for population prophylactic coverage against various pneumococcal serotypes that are not included in the licensed pneumococcal vaccines. The method of antigen delivery to the cell is of great importance in the development of vaccines. The most promising strategy for improving pneumococcal vaccines is the creation of vaccines based on bacterium-like or synthetic particles carrying several antigens, including pneumococcal surface proteins. In conclusion, it should be noted that top-priority vaccines are those that provide a wide range of protection against circulating pneumococcal serotypes and, in addition to eliciting a systemic immune response, also induce local immunity.Инфекция, вызванная Streptococcus pneumoniae, является наиболее частой причиной высокой заболеваемости и смертности среди детей до 5 лет, людей с ослабленным иммунитетом и пожилых. Несмотря на значительный успех, одобренные пневмококковые конъюгированные и полисахаридные вакцины имеют ограниченную эффективность, обеспечивая защиту от небольшой части известных серотипов пневмококков. Быстрое распространение мультирезистентных штаммов усугубляет глобальную проблему лечения инфекционного заболевания, вызванного S. pneumoniae. При этом появление новых штаммов возбудителя диктует необходимость включения новых серотипов в состав вакцин. Ввиду этого дальнейшее совершенствование вакцин для профилактики пневмококковых инфекций является актуальной задачей. Цель работы — рассмотрение достижений в разработке пневмококковых вакцин (полисахаридных, конъюгированных, цельноклеточных), а также вакцин на основе белковых антигенов и вакцин, снабженных системой доставки антигена. В настоящее время на основе данных геномики и протеомики усовершенствованы подходы к созданию полисахаридных и белковых вакцин, а также созданию цельноклеточных вакцин, имеющих потенциал для профилактического охвата населения от различных серотипов пневмококков, не вошедших в состав зарегистрированных пневмококковых вакцин. Важное значение при разработке вакцин имеет способ доставки антигена в клетку. Наиболее перспективной стратегией усовершенствования пневмококковых вакцин является создание вакцин на основе бактериоподобных или синтетических частиц, несущих несколько антигенов, в том числе поверхностные белки пневмококка. В заключение необходимо отметить, что наиболее приоритетными пневмококковыми вакцинами являются те, которые обеспечивают широкий комплекс защиты в отношении спектра циркулирующих серотипов пневмококка и, помимо развития системного иммунного ответа, вызывают индукцию местного иммунитета

Стандартизация метода определения содержания активатора прекалликреина в лекарственных препаратах иммуноглобулинов и альбумина человека

Assessment of prekallikrein content is essential for safety control of human immunoglobulin and albumin products. The inherent variability of human prekallikrein reagents and chromogenic substrates indicates the need for standardisation of the chromogenic assay, using the components of a reference standard (RS) not only for construction of calibration curves, but also for confirmation of validity, consistency, and reproducibility of results within different established ranges. The aim of the study was to improve the quality control of human plasma products in terms of prekallikrein activator content. Materials and methods: prekallikrein activator content was determined by the chromogenic assay according to the procedure described in General Monograph 1.8.2.0013.18 of the Russian Pharmacopoeia, using various prekallikrein reagents. An RS was developed in a spiking test, using human albumin solution and Hageman factor beta-fragment reagent. Shewhart control charts were prepared based on the results of determination of prekallikrein activator content in the RS control component.Results: a two-component RS for prekallikrein activator content with an assigned Hageman factor beta fragment content was developed using the spiking test. The authors substantiated the necessity of using a Russian-produced prekallikrein reagent as the RS component. The in-house reference standard IRS 42-28-445 was certified using all available human prekallikrein reagents, and the IRS 42-28-446 was certified using the prekallikrein reagent included in the kit. The certified prekallikrein activator content is: 51 IU in the batches 1 of IRS components intended for prekallikrein determination; 8.3–11.9 IU/mL in the IRS 42-28-445 control component, after reconstitution in 1.0 mL of purified water, and 5.4–6.6 IU/mL after reconstitution in 2.0 mL of purified water; and 9.1–11.1 IU/mL and 5.6–6.4 IU/mL in the IRS 42-28-446 control component after reconstitution in 1.0 mL and 2.0 mL of purified water, respectively. The IRS component intended for prekallikrein determination is designed for calibration curve construction, while the IRS control component is designed for assessing the validity of test results and preparation of control charts. The analysis of the control charts for the control component made it possible to evaluate the consistency of the analytical process. Conclusions: the components of the developed RSs in combination with Shewhart control charts allow for both determination of prekallikrein activator content, and control of the analytical process, as well as assessment of changes related to the replacement of the reagent batch. The RS control component allows for assessment of analytical process consistency and ensures the standardisation of the test procedure.Оценка содержания активатора прекалликреина является необходимой составляющей контроля специфической безопасности лекарственных препаратов иммуноглобулинов и альбумина человека. Вариабельность свойств биологических реагентов прекалликреина человека, хромогенного субстрата указывает на необходимость стандартизации хромогенного метода использованием компонентов стандартного образца (СО) не только для построения калибровочного графика, но и для подтверждения достоверности, стабильности и воспроизводимости полученных результатов в различных диапазонах значений в пределах регламентированных. Цель работы: совершенствование процедуры контроля качества препаратов из плазмы крови человека по содержанию активатора прекалликреина. Материалы и методы: содержание активатора прекалликреина определяли хромогенным методом по общей фармакопейной статье 1.8.2.0013.18 Государственной фармакопеи Российской Федерации с использованием реагентов прекалликреина различных производителей. СО разрабатывали на основе метода добавок с использованием раствора альбумина человека и реагента ß-фрагмента фактора Хагемана. По результатам определения содержания активатора прекалликреина в компоненте контроля строили контрольные карты Шухарта. Результаты: методом добавок разработан двухкомпонентный СО содержания активатора прекалликреина с регламентированным количеством ß-фрагмента фактора Хагемана; обоснована необходимость комплектации СО реагентом прекалликреина отечественного производства; отраслевой стандартный образец (ОСО) 42-28-445 аттестован с использованием всех доступных реагентов прекалликреина человека, ОСО 42-28-446 – с использованием реагента прекалликреина, входящего в состав набора. Аттестованное значение содержания активатора прекалликреина составило: в компоненте для оценки содержания активатора прекалликреина серии 1 обоих ОСО – 51 МЕ; в компоненте контроля ОСО 42-28-445 при восстановлении в 1,0 мл воды очищенной – 8,3–11,9 МЕ/мл, при восстановлении в 2,0 мл воды очищенной – 5,4–6,6 МЕ/мл; в компоненте контроля ОСО 42-28-446 – 9,1–11,1 и 5,6–6,4 МЕ/мл соответственно. Компонент для оценки содержания активатора прекалликреина предназначен для построения калибровочного графика, компонент контроля – для оценки достоверности результатов испытаний и построения контрольных карт. Анализ полученных карт для компонента контроля позволил оценить стабильность аналитической работы. Выводы: компоненты разработанных СО в сочетании с контрольными картами Шухарта позволяют не только определять содержание активатора прекалликреина, но и контролировать процесс анализа, оценивать его изменения, связанные со сменой серии реагентов. Компонент контроля позволяет оценивать стабильность аналитической работы и обеспечивает стандартность методики

Sleep and its influence on voice

В статье рассматривается взаимосвязь нарушений голоса и сна у представителей речевых профессий.The article focuses on domestic and foreign literature on the influence of sleep upon voice. The authors argue that sleep is an important etiological factor in the ontogenesis of dysphonia, especially in people having jobs that require verbal skills

CONTINUOUS SPECTRA RESTORATION BY AN ADAPTIVE WAY OF COMPUTING EXPERIMENTS WITH REGULARIZATION

The article deals with inverse spectroscopy problem - restoration of continuous spectra by mathematical treatment of measured spectra, distorted by the spectrometer instrument function and noises. The problem is reduced to solution of the first-kind Fredholm integral equation. This problem is illegal; therefore, the Tikhonov regularization method is used for stable numerical solving of the equation. Furthermore, the adaptive way of computing experiments is used, according to which, one treats the model spectrum Q with prescribed true spectrum z and simulated measured spectrum u with regard to additional (a priori) information about the true spectrum P. This makes it possible to choose the regularization parameter a. The proposed technique can be used to enhance the spectrometer resolving power. Numerical illustrations are given