Approaches to quality control, preclinical and clinical studies of live recombinant viral vector vaccines

At present, there are not much data on the clinical use of live recombinant viral vector vaccines. Characteristics of new vaccines should be factored into requirements/recommendations for quality control, preclinical and clinical studies of vaccines in order to enable further risk/benefit assessment. The aim of this study was to analyse current approaches to quality control, preclinical and clinical studies of live recombinant viral vector vaccines. The paper provides an overview of the licensed live viral vector vaccines and those at various stages of clinical trials. The authors analysed Russian, European, American, and Japanese guidelines related to quality issues, preclinical and clinical studies of live viral vector vaccines. The analysis demonstrated that the regulatory requirements for live recombinant viral vector vaccines include assessment of a detailed rationale for vaccine development, including information on the choice of the vector, the origin of the heterologous antigen gene(s), elements related to the transgene(s) expression, as well as assessment of the genetic and phenotypic stability of the recombinant virus, the risk of reversion to virulence or recombination with wild type strains, the potential for virus genome integration into the host cell chromosome, the pre-existing immunity to the vector, the intensity of the immune response elicited by the vector, and the reusability of the vector. The choice and number of applicable toxicological and pharmacological models will depend on these aspects. The results of the analysis of approaches to quality control, preclinical and clinical studies of live recombinant viral vector vaccines may be used in the development of Russian regulatory guidelines harmonised with the international norms and regulations

Challenges in development and authorisation of gene therapy products

There are a lot of diseases known today, which are caused by genetic abnormalities. Advances in genetics and biotechnology brought about gene editing technologies that can produce almost any gene, which ultimately led to the emergence of a new class of medicines - gene therapy products (GTPs). The aim of the study was to analyse international experience in development and authorisation of GTPs. The review highlights the challenges in GTP development, related to the search for an optimal approach to therapeutic gene delivery to the target cells. Viral vectors were shown to be a promising gene delivery system, with adenovirus (AV) and adeno-associated virus (AAV) based products demonstrating the highest efficacy and safety. The paper reviews current approaches to gene editing that allow modification of AVs and AAVs to improve GTP efficacy and safety. These modifications are carried out with the aim of, e.g., including a large therapeutic gene into a viral vector, decreasing viral protein expression levels, and decreasing viral vector immunogenicity. The review summarises GTP authorisation procedures in the USA and the European Union, including data on FDA and EMA subcommittees and departments entrusted with advisory functions. The paper mentions that there is one Russian-produced GTP authorised in the Russian Federation, and some other GTPs are in the pipeline. Therefore, the Russian regulatory framework and the Eurasian regulations and recommendations should be updated in order to accommodate for GTP development and authorisation

Подходы к оценке качества, проведению доклинических и клинических исследований живых рекомбинантных вирусных векторных вакцин

At present, there are not much data on the clinical use of live recombinant viral vector vaccines. Characteristics of new vaccines should be factored into requirements/recommendations for quality control, preclinical and clinical studies of vaccines in order to enable further risk/benefit assessment. The aim of this study was to analyse current approaches to quality control, preclinical and clinical studies of live recombinant viral vector vaccines. The paper provides an overview of the licensed live viral vector vaccines and those at various stages of clinical trials. The authors analysed Russian, European, American, and Japanese guidelines related to quality issues, preclinical and clinical studies of live viral vector vaccines. The analysis demonstrated that the regulatory requirements for live recombinant viral vector vaccines include assessment of a detailed rationale for vaccine development, including information on the choice of the vector, the origin of the heterologous antigen gene(s), elements related to the transgene(s) expression, as well as assessment of the genetic and phenotypic stability of the recombinant virus, the risk of reversion to virulence or recombination with wild type strains, the potential for virus genome integration into the host cell chromosome, the pre-existing immunity to the vector, the intensity of the immune response elicited by the vector, and the reusability of the vector. The choice and number of applicable toxicological and pharmacological models will depend on these aspects. The results of the analysis of approaches to quality control, preclinical and clinical studies of live recombinant viral vector vaccines may be used in the development of Russian regulatory guidelines harmonised with the international norms and regulations.На сегодняшний день имеются лишь ограниченные данные об опыте клинического применения живых рекомбинантных вирусных векторных вакцин. В требованиях (рекомендациях) к оценке качества, проведению доклинических и клинических исследований должны учитываться особенности вакцин нового типа с целью дальнейшей оценки соотношения «польза–риск». Цель работы — анализ современных подходов к оценке качества, проведению доклинических и клинических исследований живых рекомбинантных вирусных векторных вакцин. В статье представлен обзор зарегистрированных и находящихся на различных этапах клинических исследований живых вирусных векторных вакцин. Проведен анализ нормативных документов, касающихся вопросов качества, доклинических и клинических исследований живых вирусных векторных вакцин в Российской Федерации, странах Европейского союза, США и Японии. Установлено, что регуляторные требования к живым рекомбинантным вирусным векторным вакцинам включают оценку подробного обоснования разработки вакцины, в том числе информацию о выборе вектора, источнике происхождения гена (генов) гетерологичного антигена и элементов, имеющих отношение к экспрессии трансгена (трансгенов), оценку генетической и фенотипической стабильности рекомбинантного вируса, риска реверсии вирулентности или рекомбинации со штаммами дикого вируса, оценку возможности интеграции генома вируса в хромосому клетки-хозяина, оценку предсуществующего иммунитета к вектору, оценку напряженности иммунного ответа, вызываемого вектором, и возможности его повторного применения. От перечисленных требований зависит выбор и число различных применимых токсикологических и фармакологических моделей для исследований вакцин. Результаты анализа подходов к оценке качества, проведению доклинических и клинических исследований живых рекомбинантных вирусных векторных вакцин могут быть полезны при разработке гармонизированных с международными нормами руководств в сфере обращения лекарственных средств в Российской Федерации

Вспышка нового инфекционного заболевания COVID-19: β-коронавирусы как угроза глобальному здравоохранению

Coronaviruses are the largest group of known positive-strand RNA viruses. Coronavirus infection can affect various animal species, as well as humans. Over the past two decades, coronaviruses have caused epidemic outbreaks of two respiratory diseases: the Middle East Respiratory Syndrome and Severe Acute Respiratory Syndrome. At the end of 2019, a new type of virus was detected in China. The virus has been spread by humantohuman transmission and has caused a viral pneumonia outbreak. The emergence of a new coronavirus proves that the diseases caused by this group of viruses pose a threat to global health due to the potential for a pandemic, and, therefore, need careful monitoring. The objective of the study was to analyse the current epidemic situation for the new coronavirus infection (COVID-19) caused by SARS-CoV-2, taking into account previous outbreaks of infections caused by MERS-CoV and SARS-CoV β-coronaviruses which pose the greatest threat to human health. The review briefly describes two epidemic outbreaks caused by SARS-CoV (2002–2004) and MERS-CoV (2012–present), summarises the current epidemic situation for the new SARS-CoV-2 coronavirus, describes the main restrictive measures undertaken to prevent the spread of infection in Russia. The paper considers aspects of potential specific therapy and the development of prophylactic vaccines against the new coronavirus infection. The review concludes that SARS-CoV-2 has pandemic potential and that new strains of β-coronaviruses are likely to cause outbreaks in the future. The paper points to the need for careful monitoring of the disease and conducting preventive anti-epidemic measures to curb the spread of infection.Коронавирусы являются самой большой группой из известных РНК-положительных вирусов. Коронавирусная инфекция способна поражать различные виды животных, а также человека. За последние два десятилетия коронавирусы явились причиной эпидемических вспышек двух респираторных заболеваний: ближневосточного респираторного синдрома и тяжелого острого респираторного синдрома. В конце 2019 г. в Китае был выявлен новый вид вируса, способный передаваться от человека к человеку, вызвавший вспышку вирусной пневмонии. Появление нового коронавируса подтверждает, что заболевания, вызываемые данной группой вирусов, являются угрозой для мирового здравоохранения в связи с возможностью возникновения пандемии и нуждаются в тщательном мониторинге. Цель работы – обзор текущей эпидемической ситуации по новой коронавирусной инфекции COVID-19, вызываемой вирусом SARS-CoV-2, с учетом предыдущих вспышек инфекций, вызванных β-коронавирусами MERS-CoV и SARS-CoV, как представляющих наибольшую опасность для человека. В обзоре кратко описаны две эпидемические вспышки, вызванные вирусами SARS-CoV (2002–2004 гг.) и MERS-CoV (2012 г. – настоящее время), представлена текущая эпидемическая ситуация, связанная с новым коронавирусом SARS-CoV-2, изложены основные ограничительные мероприятия, предпринимаемые для недопущения распространения инфекции в России. Рассмотрены аспекты возможной специфической терапии и разработки профилактических вакцинных препаратов против новой коронавирусной инфекции. Сделан вывод о возможном пандемическом потенциале вируса SARS-CoV-2 и высокой вероятности возникновения в будущем вспышек инфекций, вызванных новыми штаммами β-коронавирусов. Указано на необходимость осуществления тщательного мониторинга заболевания и проведения превентивных противоэпидемических мероприятий для сдерживания распространения инфекции

ВЛИЯНИЕ ТИПА АНЕСТЕЗИИ НА ЦЕРЕБРАЛЬНУЮ ОКСИГЕНАЦИЮ И КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ ПРИ КАРОТИДНОЙ ЭНДАРТЕРЭКТОМИИ

Carotid endarterectomy (CEA) can be followed by postoperative cognitive dysfunction (POCD). Goal of the study: to investigate the effect of total intravenous anesthesia (TIVA) with propofol and inhalation anesthesia (IA) with sevoflurane on cerebral oxygenation and POCD. Materials and methods. 40 patients were enrolled into the study and divided into the groups of TIVA and IA. The cerebral tissue oxygen saturation with oxygen (SctO2) was recorded during CEA and in 24 hours after it. Cognitive functions were assessed with Montreal Cognitive Assessment (MoCA) before the CEA, in 1 and 5 days after. Results. Reduction of SctO2 was observed on the operated side after carotid clamping. SctO2 transitory reduced on the contralateral side in the TIVA group and was significantly higher in the IA group. MoCA changes in 24 hours after the surgery correlated with SctO2 reduction on the ipsilateral side in TIVA group (rho = 0.54; p = 0.015). In 5 days after CEA, the cognitive functions were higher in the IA group (p = 0.028). Conclusion. Anesthesia with sevoflurane used for CEA may mitigate an asymmetry of cerebral perfusion, improves oxygenation of contralateral hemisphere and reduces the risk of POCD. Каротидная эндартерэктомия (КЭАЭ) может сопровождаться послеоперационной когнитивной дисфункцией (ПОКД). Цель исследования: сравнить влияние тотальной внутривенной анестезии (ТВВА) пропофолом и ингаляционной анестезии (ИА) севофлураном на церебральную оксигенацию и ПОКД. Материалы и методы. В исследование включено 40 пациентов, разделенных на группы ТВВА и ИА. Во время, а также в течение 24 ч после КЭАЭ регистрировалось насыщение ткани мозга кислородом (SctO2). Когнитивные функции оценивали по Монреальской шкале когнитивной дисфункции (MoCA) до вмешательства, а также спустя 1 и 5 сут после КЭАЭ. Результаты. После пережатия сонной артерии наблюдали снижение SctO2 со стороны вмешательства. На контралатеральной стороне SctO2 транзиторно уменьшилось в группе ТВВА и было достоверно выше при ИА. Изменения MoCA через сутки после операции коррелировали со снижением SctO2 на ипсилатеральной стороне в группе ТВВА (rho = 0,54; p = 0,015). На 5-е сут после КЭАЭ когнитивные функции были выше в группе ИА (p = 0,028). Заключение. При КЭАЭ анестезия севофлураном нивелирует асимметрию церебральной перфузии, улучшает оксигенацию контралатерального полушария и снижает риск ПОКД.

Проблемные аспекты разработки и регистрации генотерапевтических препаратов

There are a lot of diseases known today, which are caused by genetic abnormalities. Advances in genetics and biotechnology brought about gene editing technologies that can produce almost any gene, which ultimately led to the emergence of a new class of medicines - gene therapy products (GTPs). The aim of the study was to analyse international experience in development and authorisation of GTPs. The review highlights the challenges in GTP development, related to the search for an optimal approach to therapeutic gene delivery to the target cells. Viral vectors were shown to be a promising gene delivery system, with adenovirus (AV) and adeno-associated virus (AAV) based products demonstrating the highest efficacy and safety. The paper reviews current approaches to gene editing that allow modification of AVs and AAVs to improve GTP efficacy and safety. These modifications are carried out with the aim of, e.g., including a large therapeutic gene into a viral vector, decreasing viral protein expression levels, and decreasing viral vector immunogenicity. The review summarises GTP authorisation procedures in the USA and the European Union, including data on FDA and EMA subcommittees and departments entrusted with advisory functions. The paper mentions that there is one Russian-produced GTP authorised in the Russian Federation, and some other GTPs are in the pipeline. Therefore, the Russian regulatory framework and the Eurasian regulations and recommendations should be updated in order to accommodate for GTP development and authorisation.В настоящее время известно большое количество заболеваний, патогенез которых обусловлен генетическими нарушениями. Достижения в области генетики и биотехнологии привели к созданию методов, которые позволяют получить практически любой ген, что в конечном счете привело к появлению нового класса лекарственных средств – генотерапевтических препаратов (ГТП). Цель работы – критический анализ международного опыта создания и регистрации генотерапевтических лекарственных препаратов. В обзоре освещены проблемы разработки ГТП, связанные с поиском оптимального подхода для доставки терапевтического гена в клетки-мишени. Обосновано, что перспективными средствами доставки генов являются вирусные векторы, среди которых наибольшей эффективностью и безопасностью обладают препараты на основе аденовируса (AV) и аденоассоциированного вируса (AAV). Рассмотрены современные подходы для генного редактирования, позволяющие модифицировать AV и AAV для повышения эффективности и безопасности ГТП. Данные модификации необходимы для включения в вирусный вектор терапевтического гена большого размера, снижения уровня экспрессии вирусных белков и снижения иммуногенности вирусного вектора. Представлен опыт регистрации ГТП в регуляторных органах США и Европейского союза, в том числе сведения о подкомитетах в структурах FDA и EMA, выполняющих рекомендательные функции. Отмечено, что в Российской Федерации зарегистрирован один ГТП отечественного производства и активно ведутся разработки других препаратов данной группы. Сделано заключение о необходимости формирования отечественной нормативной базы для разработки и регистрации ГТП, а также нормативных рекомендаций в рамках государств – членов Евразийского экономического союза

Внесение изменений в документы регистрационных досье на вакцины: анализ нормативно-методических подходов в Российской Федерации и за рубежом

The management of post-approval changes to registration dossiers for medicinal products is one of the most important factors for ensuring sustainable quality, safety and efficacy of medicines. Competent authorities that use the module format of the registration dossier, i.e. the regulatory authorities of the European Union, USA and other members of the International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH), and the Eurasian Economic Union (EEU), issue guidelines on changes to registration dossiers for pharmaceuticals and biologicals (immunological products). Vaccines (finished dosage forms) and vaccine antigens (active ingredients) are a specific group of immunobiological products which have great prophylactic importance for healthcare, and which are associated with challenging development and specific methods of manufacturing and quality control. The procedure of introducing post-approval variations to dossiers for immunobiological medicinal products is poorly reflected in the current Russian and EEU regulations. The World Health Organization (WHO) established a procedure described in the «Guidelines on procedures and data requirements for changes to approved vaccines». The purpose of the present study was to compare current Russian and international legislation in terms of regulatory requirements for post-approval сhanges to dossiers for immunobiological products. The Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation is drafting Guideline on introducing post-approval changes into dossiers for immunobiological medicines. The draft includes a detailed review of various categories of changes based on their importance, and a list of conditions and required documents for specific groups of medicines. This article summarises scientific and methodological approaches to evaluation of changes introduced in registration dossiers for vaccines in order to further improve the regulatory framework of the Russian Federation and the EEU.Регулирование процесса внесения изменений в документы регистрационного  досье является одним из важных факторов обеспечения стабильности качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов. Уполномоченные органы государств, поддерживающих модульный формат регистрационного досье: Европейского Союза, США, других стран-участниц Международного совета по гармонизации технических требований к лекарственным средствам для медицинского применения и Евразийского экономического союза (ЕАЭС), издают руководящие документы о внесении изменений в документы регистрационных досье на химико-фармацевтические и биологические (иммунологические) лекарственные средства. Вакцины (готовые формы) и вакцинные антигены (действующие вещества) представляют собой особую группу иммунобиологических лекарственных средств, характеризующихся высокой профилактической значимостью для здравоохранения, сложностью разработки, особыми методами производства и контроля. Порядок внесения изменений в документы регистрационного досье на иммунобиологическое лекарственное средство недостаточно отражен в действующих нормативно-правовых документах Российской Федерации и ЕАЭС. Всемирная организация здравоохранения рекомендует процедуру, описанную в документе «Руководство по процедурам и требованиям к данным, связанным с внесением изменений в зарегистрированные вакцины». Цель работы – проведение сравнительного анализа действующих отечественных и международных нормативно-методических документов в части регуляторных требований к процедуре внесения изменений в регистрационные досье зарегистрированных иммунобиологических лекарственных препаратов. В ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России разрабатывается Проект методических рекомендаций по внесению изменений в регистрационные досье на зарегистрированные иммунобиологические препараты, который включает в себя детальное рассмотрение категорий значимости вносимых изменений, содержит условия и перечень необходимых документов для данной группы препаратов. В статье обобщены научно-методические подходы к экспертизе изменений, вносимых в регистрационное досье вакцины с целью дальнейшего совершенствования нормативно-правовой базы Российской Федерации и ЕАЭС

Исследование системной гемодинамики методом объемной компрессионной осциллометрии у лиц молодого возраста

Aim. To investigate the state of systemic hemodynamics (SHD) in young people to assess the potential impact of its disorders in the formation of arterial hypertension (AH) and to carry out preventive measures.Methods. A random sample of 91 young people from 17 to 25 years old was examined; 27 of them were men (average age 23.7±1.6 years) and 64 women (average age 20.4±1.1 years). The study involved clinical residents and students who, according to preliminary and periodic medical examinations, excluded the presence of cardiovascular diseases. The indicators of SHD were investigated by the method of volumetric compression oscillometry using a portable automated software and hardware complex for non-invasive research of central hemodynamics (Device “CAP TsG osm-“Globus”).Results. AH was detected in 4.4%; “white coat” AH in 8.79%; arterial hypotension – in 5.49%. In individuals with normal blood pressure (BP) (75 people), an increase in specific peripheral vascular resistance was most often revealed in 30.6%. An unchanged hemodynamic profile in the group with a normal BP level was recorded only in 28.0% of the examinees.Conclusion. The obtained results indicate that even among “healthy” young people aged 18- 25 years with a normal BP level, the proportion of people with impaired SHD values is 72%. People with hypertension and with altered SHD indicators should be included in the regular medical check-up observation group. Цель. Исследовать состояние системной гемодинамики (СГД) у лиц молодого возраста для оценки потенциального влияния ее расстройств на формирование артериальной гипертензии (АГ) и проведения профилактических мероприятий.Материалы и методы. Обследован случайной выборкой 91 человек в возрасте от 17 до 25 лет; из них 27 мужчин (средний возраст 23,7±1,6 года) и 64 женщины (средний возраст 20,4±1,1 года). В исследовании приняли участие клинические ординаторы и студенты, у которых по данным предварительного и периодических медицинских осмотров исключены сердечно-сосудистые заболевания. Показатели СГД исследовали методом объемной компрессионной осциллометрии с помощью портативного автоматизированного программно-аппаратного комплекса неинвазивного исследования центральной гемодинамики КАП ЦГосм-«Глобус» (ООО «Глобус», Белгород, Россия).Результаты. АГ выявлена у 4,4% участников, АГ «белого халата» – у 8,79%, артериальная гипотония – у 5,49%. У лиц с нормальными показателями артериального давления (АД) (n = 75) наиболее часто отмечено увеличение удельного периферического сосудистого сопротивления – 30,6%. Неизмененный профиль гемодинамики в группе с нормальным уровнем АД зарегистрирован лишь у 28,0% обследуемых.Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о том, что даже среди людей в возрасте 18–25 лет с нормальным уровнем АД доля лиц с нарушенными показателями СГД составляет 72%. В группу диспансерного наблюдения необходимо включать лиц не только с АГ, но и измененными показателями СГД.

Cervicocranialgia: rationale for and evaluation of the clinical efficiency of therapy with the Russian generics of dexketoprofen and tolperisone

Objective: to comparatively evaluate the clinical efficiency of cervicocranialgia therapy with dexketoprofen (flamadex) and tolperisone (calmyrex), as well as with their combination. Patients and methods. The investigation enrolled 90 patients aged 30–60 years with cervicocranialgia, who were randomized into three equal groups. Group 1 included 7 men and 23 women who took dexketoprofen; Group 2 consisted of 13 men and 17 women who were prescribed dexketoprofen and tolperisone; Group 3 comprised 18 men and 12 women who used tolperisone. The three patient groups underwent assessment of the intensity of pain on a visual analogue scale and the degree of muscle tone on a 3-point scale and evaluation of the efficiency of therapy and the hemodynamic effect of the drugs in the common carotid and vertebral arteries. Results and discussion. In all the groups, their treatment reversed neck pain, headache, and dizziness, normalized muscle tone, and improved hemodynamics in the carotid and vertebral arteries. The effect was more pronounced in patients receiving combination treatment (Group 2). The therapy showed a high safety and a good tolerability. Conclusion. Dexketoprofen and tolperisone have been demonstrated to be effective and safe in treating cervicocranialgia

Comparative efficacy and tolerance of centrally acting muscle relaxants in elderly patients with nonspecific musculoskeletal pain

Objective: to evaluate the clinical efficacy and tolerability of the Russian drug tolperisone (calmyrex) versus tizanidine and baclofen in the therapy of acute nonspecific musculoskeletal pain (NSMSP) in the elderly.Patients and methods. Examinations were made in 135 elderly (60–75-year-old) patients with acute NSMSP. To relieve pain syndrome, all the patients were prescribed nimesulide suspension 100 mg twice a day after meals. The patients were randomized using an envelope method to three groups, each of which took a muscle relaxant as tablets for 15 days: Group 1 received the Russian drug tolperisone (calmyrex) 150 mg thrice a day; Group 2 used tizanidine 2 mg thrice a day; Group 3 had baclofen 10 mg twice a day. Pain syndrome was rated on a visual analogue scale (VAS). To measure orthostatic blood pressure, to check the coordinator system, and to record adverse events (AEs) were mandatory.Results and discussion. At 15 days, treatment substantially reversed pain syndrome according to VAS scores in all the groups: from 68 to 14 in Group 1, from 64 to 17 in Group 2, and from 62 to 18 in Group 3 (without significant differences between the groups). AEs were more common in Groups 2 and 3 patients who received tizanidine or baclofen. Orthostatic hypotension was reported in 3 patients taking baclofen. The high safety and good tolerability of a combination of a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) and a muscle relaxant were noted in the calmyrex group.Although muscle relaxants ensure clinically significant short-term pain relief in acute nonspecific back pain, it is necessary to take into account that elderly patient can develop AEs when taking the drugs, which is associated with delayed metabolic reactions, reduced hepatic blood flow and glomerular filtration rate, and a larger number of diseases and used medications.Conclusion. Therapy with NSAIDs and centrally acting muscle relaxants for acute NSMSP in elderly people calls for special precautions due to the fact that there may be AEs that are less likely to occur with calmyrex than with tizanidine and baclofen