Определение степени ненасыщенности эфирных масел

Being widely used, medicinal products based on vegetable oils require strict regulation and evaluation of quality attributes, determination of shelf-life periods, and monitoring of storage conditions. The most common testing method for unsaturated compounds in vegetable oils is the iodine value determination, which has a range     of limitations. An alternative method for determining the degree of unsaturation is based on epoxidation.The aim of the study was to evaluate the possibility of determining the degree of unsaturation of terpenoids and essential oils using peroxycarboxylic acids.Materials and methods. The authors performed epoxidation of linalool, myrcene, and lemon oil with peroxydecanoic and peroxyoctanoic acids, followed by iodometric titration of the excess acid.Results. The study demonstrated the possibility of measuring the degree of unsaturation of the selected essential oil and terpenoids using peracid epoxidation.   The authors developed a procedure for determining the iodine value of essential oils and calculated the iodine values of linalool, myrcene, and lemon oil. Epoxidation proceeded as a second-order reaction. The authors obtained the following reaction rate constants: 3.9 L×mol–1×min–1 for linalool (298 К), 1.76 L×mol–1×min–1 for myrcene converting to monoxide (298 К), 0.044 L×mol–1×min–1 for myrcene epoxide converting to diepoxide (298 К), and 3.9 L×mol–1×min–1 for lemon oil (297 К).Conclusions. The suggested procedure involving peracid titration for rapid and efficient determination of the degree of unsaturation (iodine value) provides a potential basis for developing a quantification method for total unsaturated bioactive compounds in essential oils.Широкое применение лекарственных препаратов на основе  растительных  масел требует строгой регламентации и оценки показателей качества, установления срока годности и контроля условий хранения. Наиболее часто для определения ненасыщенных соединений, входящих в состав растительных масел, используется метод определения йодного числа, однако он имеет ряд недостатков. Альтернативой ему является способ определения ненасыщенности, основанный на реакции эпоксидирования.Цель работы: оценка возможности определения степени ненасыщенности терпеноидов и эфирных масел с использованием пероксикарбоновых кислот.Материалы и методы: в исследовании использовали линалоол, мирцен, лимонное масло, эпоксидирование проводили пероксидекановой и пероксиоктановой кислотами. Избыток кислоты определяли йодометрическим титрованием. Результаты: показана возможность количественного определения ненасыщенности отдельных терпеноидов и эфирного масла путем проведения эпоксидирования  пероксикислотами.  Разработана  методика   определения   йодного  числа  эфирного  масла.  Рассчитаны  йодные  числа  для  линалоола,  мирцена и лимонного масла. Определено, что эпоксидирование протекает как реакция второго порядка, рассчитаны константы скорости  реакции  (для  линалоола  —  3,9  л×моль–1×мин–1  (298  К),  мирцена  (до  монооксида)  —  1,76  л×моль–1×мин–1 (298 К), эпоксида мирцена (до диэпоксида) — 0,044 л×моль–1×мин–1 (298 К), лимонного масла — 3,9 л×моль–1×мин–1 (297 К)).Выводы: предложена методика быстрого и эффективного  определения  степени ненасыщенности (определения  йодного  числа),  основанная  на  титрометрии с использованием пероксикислот, которая может быть принята за основу метода количественного определения суммы ненасыщенных  биологически  активных веществ в эфирных маслах

Идентификация и количественное определение компонентного состава фармацевтической субстанции «Гентамицина сульфат» методами 1Н и 13С ЯМР-спектроскопии

Gentamicin sulfate is a broad-spectrum bactericidal aminoglycoside antibiotic produced by Micromonospora purpurea and used in clinical practice as an active substance containing a mixture of gentamicins C1 and C2. Gentamicin content is a standardised parameter controlled as part of a pharmaceutical product review. Currently, the quality control of the active substance gentamicin sulfate involves the use of high-performance liquid chromatography (HPLC) for the indirect identification of the component composition by comparison with a reference standard and for its quantification by calibration against the reference standard.The aim of the study was to develop a procedure for identifying and quantifying the components of the active substance gentamicin sulfate using nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy that would not require reference standards.Materials and methods. The authors studied a sample of the active substance gentamicin sulfate using an Agilent DD2 NMR spectrometer operating at 600 MHz to record NMR spectra and an Agilent 1200 HPLC system equipped with a multiple wavelength detector (MWD) to obtain chromatograms.Results. Having determined the spectral properties of the C1, C1A, C2, C2A and C2B gentamicins comprising the active substance, the authors observed characteristic signals of the same type that corresponded to each of the gentamicins and did not overlap with other signals in the 1H and 13C spectra. These characteristic signals provided spectral markers indicative of the gentamicins of interest in the sample, with normalised integrated intensities equal to the mole fractions of the analytes. The authors compared NMR and HPLC measurements of the active substance composition.Conclusions. The authors developed a procedure for identifying and quantifying the constituents of the active substance gentamicin sulfate by 1H and 13C NMR spectroscopy, which requires less effort than HPLC procedures and no reference standards for the intended applications.Гентамицина сульфат — бактерицидный антибиотик широкого спектра действия из группы аминогликозидов, продуцируемый Micromonospora purpurea. В медицинской практике используется фармацевтическая субстанция «Гентамицина сульфат», представляющая собой смесь гентамицинов групп С1 и С2 , содержание которых нормировано и контролируется при проведении фармацевтической экспертизы. В настоящее время при контроле качества субстанции гентамицина сульфата для идентификации и количественного определения компонентного состава применяется метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), в котором идентификацию осуществляют косвенно, путем сравнения со стандартным образцом; количественное определение проводят путем калибровки с использованием стандартного образца.Цель работы: разработать методику идентификации и количественного определения компонентов фармацевтической субстанции «Гентамицина сульфат» методами ЯМР-спектроскопии без использования стандартных образцов.Материалы и методы: в качестве объекта исследования использовали образец фармацевтической субстанции «Гентамицина сульфат». Регистрацию спектров проводили на ЯМР-спектрометре Agilent DD2 NMR System 600. Хроматограммы получены на жидкостном хроматографе Agilent 1200 MWD.Результаты: определены спектральные характеристики сульфатов гентамицинов C1, C1А, C2, C2А, C2B, входящих в состав фармацевтической субстанции «Гентамицина сульфат». Для каждого из сульфатов гентамицинов выделены однотипные характеристические сигналы, не перекрывающиеся с другими сигналами в спектре 1Н или 13С. Данные сигналы являются спектральными маркерами наличия анализируемых гентамицинов в образце, а их нормализованные интегральные интенсивности равны мольной доле каждого из гентамицинов. Проведено сравнение результатов количественного определения компонентного состава субстанции «Гентамицина сульфат», полученных методами ЯМР-спектроскопии и высокоэффективной жидкостной хроматографии.Выводы: разработана методика идентификации и количественного определения компонентов фармацевтической субстанции «Гентамицина сульфат» методами 1H и 13C ЯМР-спектроскопии. Показано, что разработанная методика менее трудозатратна, чем методика с применением ВЭЖХ, и не требует использования стандартных образцов как для подтверждения подлинности, так и при количественных измерениях

Блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида: перспективы применения в отечественной медицине и фармации

Block copolymers of ethylene oxide and propylene oxide (EO/PO block copolymers) are polymeric non-ionic surfactants with a high hydrophilic–lipophilic balance also referred to as pluronics, poloxamers, or proxanols. These compounds are among the most demanded modern excipients for the production of medicines. EO/PO block copolymers are used both in the production of traditional (liquid, semi-solid, and solid) dosage forms and as part of targeted delivery systems. The extensive application of EO/PO block copolymers is due to the diverse array of their properties, including not only solubilising, emulsifying, gelling, and other effects but also thermoreversibility, which is essential for developing in situ delivery systems and 3D printing technologies.The aim of the study was to evaluate the potential of EO/PO block copolymers for medicinal use and to assess the range of medicinal products approved in the Russian Federation that contain EO/PO block copolymers.This review presents an analysis of the register of poloxamer-containing medicines approved in the Russian Federation, a list of the largest manufacturers of EO/PO block copolymers in the world, and a study of the possibility to use copolymers for medical purposes. Currently, there are more than 10 chemical manufacturers producing EO/PO block copolymers for the pharmaceutical, biotechnology, and other industries around the world. EO/PO block copolymers are included in more than 60 medicinal products present in the Russian pharmaceutical market; this observation indicates the need to phase out the import of poloxamers.  Блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида (блок-сополимеры ЭО и ПО), также называемые плюрониками, полоксамерами или проксанолами — это полимерные неионогенные поверхностно-активные вещества с высоким гидрофильно-липофильным балансом, являющиеся одними из самых востребованных современных вспомогательных веществ в производстве лекарственных средств. Они используются как при производстве традиционных лекарственных форм (жидких, мягких, твердых), так и в составе систем направленной доставки. Это связано с наличием у таких блок-сополимеров, помимо солюбилизирующей, эмульгирующей, гелеобразующей и других способностей, термореверсивных свойств, которые необходимы при создании in situ систем и технологий 3D-печати.Цель работы — оценка перспектив применения блок-сополимеров ЭО и ПО в медицинских целях, а также анализ номенклатуры лекарственных препаратов, содержащих блок-сополимеры ЭО и ПО, зарегистрированных в Российской Федерации.В настоящем обзоре проанализирован реестр зарегистрированных в Российской Федерации лекарственных средств, содержащих полоксамеры, приведен перечень крупнейших мировых производителей блок-сополимеров ЭО и ПО и изучена возможность применения полоксамеров в медицинских целях. На сегодня в мире насчитывается более десяти химических концернов и компаний, производящих блок-сополимеры ЭО и ПО для фармацевтических, биотехнологических и других отраслей. Отмечено, что полоксамеры входят в состав более шестидесяти препаратов на российском фармацевтическом рынке, что свидетельствует о необходимости импортозамещения данных компонентов

Разработка и валидация методики количественного определения флавоноидов в листьях облепихи крушиновидной методом спектрофотометрии

Sea buckthorn fruits are a pharmacopoeial raw material used to produce sea buckthorn oil. Other parts of the plant (bark, leaves, and shoots) are objects of research aiming to expand the raw material base and use limited natural resources rationally. Sea buckthorn leaves are rich in biologically active compounds, including flavonoids.The aim of the study was to develop and validate an analytical procedure for the quantification of flavonoids in sea buckthorn leaves using spectrophotometry in the visible spectral region.Materials and methods. The study focused on dried leaves of sea buckthorn harvested in the Voronezh region in 2022. These leaves were collected from wild plants at three phenological stages: fruit setting (I), single fruit ripening (II), and mass fruit ripening (III). To quantify flavonoids in sea buckthorn leaves, the authors used an analytical procedure based on measuring the absorbance of a solution containing products of the reaction between flavonoids and aluminium chloride.Results. The absorption maximum of the complex between the alcohol extract of sea buckthorn leaves and aluminium chloride was observed at 402±2 nm; the wavelength corresponds to the absorption maximum of luteolin. The optimal extraction conditions included 70% ethanol as the extraction solvent, a raw material to solvent ratio of 1:150, a particle size of 0.5 mm, and a single extraction cycle of 45 min.Conclusions. The authors developed and validated a spectrophotometric procedure for the quantification of total flavonoids, expressed as luteolin, in sea buckthorn leaves. The procedure can be used to standardise this herbal drug. As observed in the study, the total flavonoid content was the highest (up to 1.5%) in the raw material at phenological stage I (collected in mid-June) and gradually decreased through mid-July to the end of August. Since sea buckthorn is the source of sea buckthorn oil and the early collection of leaves may decrease its value or lead to non-compliance with pharmacopoeial requirements, the recommended time for harvesting leaves should coincide with that for harvesting fruits. Collected at this stage of growth and development, sea buckthorn leaves still contain sufficient flavonoids (up to 0.8%) and can be used as an individual herbal drug.Плоды облепихи крушиновидной — фармакопейное сырье для получения облепихового масла. Другие части растения (кора, листья, побеги) являются объектами исследований с целью расширения сырьевой базы и рационального использования ограниченных природных ресурсов. Листья облепихи крушиновидной богаты различными биологически активными соединениями, одними из которых являются флавоноиды.Цель работы: разработка и валидация методики количественного определения флавоноидов в листьях облепихи с использованием спектрофотометрии в видимой области спектра.Материалы и методы: объектом исследования являлись высушенные листья облепихи крушиновидной трех фенологических фаз (I — фаза завязывания плодов, II — фаза единичного созревания плодов, III — фаза массового созревания пло дов), заготовленные в 2022 г. от дикорастущих растений в Воронежской области. Для количественного определения флавоноидов в листьях облепихи была использована методика, основанная на измерении оптической плотности раствора, содержащего продукты взаимодействия флавоноидов с алюминия хлоридом.Результаты: максимум поглощения комплекса спиртового извлечения из листьев облепихи крушиновидной с алюминия хлоридом наблюдался при 402±2 нм, что соответствует максимуму поглощения лютеолина. Оптимальные параметры экстрагирования: экстрагент — спирт этиловый 70%; соотношение сырье : экстрагент — 1:150; степень измельчения — 0,5 мм; кратность экстракции — однократная; время экстракции — 45 мин.Выводы: разработана и валидирована методика количественного спектрофотометрического определения суммы флавоноидов в пересчете на лютеолин в листьях облепихи крушиновидной, которая может быть использована для стандартизации данного лекарственного растительного сырья (ЛРС). Установлено, что наибольшее содержание суммы флавоноидов (до 1,5%) характерно для сырья, заготовленного в фенологическую фазу I (середина июня). Содержание флавоноидов постепенно снижается к середине июля и концу августа. В связи с тем что облепиха крушиновидная является источником получения облепихового масла, а ранний сбор листьев может привести к снижению его ценности и несоответствию фармакопейным требованиям, предложено выбрать рекомендуемый срок заготовки листьев, совпадающий со сбором плодов, так как листья на данном этапе роста и развития еще содержат достаточное количество флавоноидов (до 0,8%) и могут быть использованы как самостоятельное ЛРС

Соотнесение норм национального права и права ЕАЭС в сфере регулирования обращения лекарственных средств до и после 1 января 2026 года

Scientific relevance. The gradual transition to the common pharmaceutical market within the Eurasian Economic Union (EAEU) is expected to be completed by the end of 2025, and a new regulatory framework is currently being developed at both the national and supranational levels. The main changes in Russian national legislation are aimed to harmonise it with EAEU legislation. However, Russian national legislation will continue regulating a range of issues related to the life cycle of medicines.Aim. This study aimed to compare the Russian and EAEU legal frameworks regulating medicines before and after January 2026, as well as to analyse the risks of conflicts of laws between these legal systems.Discussion. Analysing the causes of potential conflicts of laws between Russian and EAEU legislation, the authors consider solutions for such conflicts outlined in the legal system of the Russian Federation, as well as the applicability of these solutions to specific situations in the national and supranational regulation of medicines. This study analyses the stages in the life cycle of medicines associated with the highest risk of conflicts of laws, including clinical trials, the development of pharmacopoeial requirements, and the designation of orphan medicines. The authors examine the relationships between authorisation procedures during the transition period with both legal systems in effect. The analysis highlights the issues that will continue to be regulated under Russian national legislation after the completion of the transition period, such as the inclusion of active substances in the Russian State Register of Medicines, the authorisation of medicines during armed conflicts or other emergencies, and the interchangeability of medicines. Given the evolving requirements of the regulatory environment, this study provides suggestions for enhancing the regulatory framework and recommendations for applicants.Conclusions. After the complete transition to the common market in the EAEU, certain requirements of Russian Federal Law No. 61-FZ “On Circulation of Medicines” of 12 April 2010 will remain effective in the Russian Federation. Therefore, during the transition period, applicants for authorisation should consider the partial continuation of national regulation after 2026 when developing their regulatory affairs strategies.Актуальность. До конца 2025 года запланирован полный поэтапный переход к единому рынку лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза (ЕАЭС), что сопровождается формированием новой нормативной базы, как национальной, так и наднациональной. Основные изменения национального права направлены в первую очередь на гармонизацию с правом ЕАЭС, но ряд областей регулирования обращения лекарственных средств остается в сфере регулирующего воздействия российского законодательства.Цель. Сравнительный анализ правовых систем российского права и права ЕАЭС, устанавливающих отношения в сфере обращения лекарственных средств до и после января 2026 года, а также оценка рисков возникновения коллизий правовых систем.Обсуждение. В рамках анализа причин риска возникновения юридических коллизий между российским правом и правом ЕАЭС рассмотрены методы их разрешения, предусмотренные правовой системой Российской Федерации, а также их применимость в конкретных ситуациях при регулировании обращения лекарственных средств как на национальном, так и на наднациональном уровне. Проанализированы этапы жизненного цикла лекарственных средств с наибольшим риском возникновения юридических коллизий, такие как: клинические исследования, разработка фармакопейных требований, процедура установления орфанности. Проанализирована взаимосвязь регистрационных процедур в рамках переходного периода при одновременном действии обеих правовых систем. Выделены отношения, регулирование которых будет осуществляться на национальном уровне и после окончания переходного периода: включение фармацевтических субстанций в государственный реестр лекарственных средств, регистрация лекарственных средств в условиях военных действий и чрезвычайных ситуаций, взаимозаменяемость лекарственных препаратов. Приведены предложения по совершенствованию нормативной правовой базы, а также рекомендации заявителям в условиях меняющихся требований нормативного правового поля.Выводы. Полный переход к единому рынку лекарственных средств на территории ЕАЭС не означает, что требования Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» прекратят свое действие на территории Российской Федерации в полном объеме, поэтому планирование регуляторной стратегии заявителей регистрации лекарственных средств в рамках переходного периода должно учитывать факт частичного продолжения национального регулирования и с 2026 года

Особенности проведения биоаналитической части исследования эквивалентности биоаналогичного препарата надропарина кальция

According to current regulatory views, a comparative study of the pharmacodynamics (PD) of low molecular weight heparin (LMWH) products and confirmation of their equivalence require comparing three PD markers: the anti-Xa activity, the anti-IIa activity, and the tissue factor pathway inhibitor (TFPI) concentration. The aim of this study was to analyse the features specific to the bioanalytical part of an equivalence study of a nadroparin calcium biosimilar after single subcutaneous administration. Material and methods: the anti-Xa and anti-IIa activity values and TFPI content were determined in human plasma samples obtained after single subcutaneous administration of the test and the reference product in the same dose, using commercially available reagent kits and pre-validated assays. The authors calculated the main PD parameters (surrogate pharmacokinetic markers), namely the maximum activity or concentration (Amax or Cmax), time to maximum activity or concentration (Tmax), area under the activity–time (or concentration–time) curve (AUC ), and half-life period (T1/2), by means of model-independent statistical moment analysis and carried out further statistical testing of the parameters. Results: the anti-Xa activity and TFPI concentration results provided for  the  possibility  of  calculating  and  comparing  the PD parameters (Amax or Cmax, AUC0-24, AUC0-∞, Tmax, T1/2) and estimating the confidence intervals that are necessary to confirm the bioequivalence of the studied products. The anti-IIa activity data had a characteristic pattern of slight fluctuations around one level, which prevented the calculation and comparison of PD parameters. Conclusion: the study identified specific features to consider when planning comparative PD studies of nadroparin calcium products. Firstly, it is feasible to divide samples into two test aliquots (one for anti-Xa and anti-IIa activity determination, the other for TFPI analysis) at the moment of collection in order to perform the analytical step correctly. Secondly, there is no need in full validation for the bioanalytical assays of the anti-Xa and anti-II activity and TFPI content in human plasma validated in the concentration ranges of 0.024–0.182 IU/mL, 0.0069–0.052 IU/mL and 1.56–100 ng/mL, respectively; a confirmation that the active ingredient does not interfere with the analytical procedure is adequate for the purpose. Finally, the data obtained may not allow for calculating PD parameters and comparing confidence intervals for all three markers. The listed considerations may be relevant for other LMWH products as well.Для сравнительного изучения фармакодинамики и подтверждения эквивалентности препаратов низкомолекулярных гепаринов (НМГ) согласно современным регуляторным требованиям необходимо сопоставить три фармакодинамических показателя: анти-Ха и анти-IIа активности и концентрацию ингибитора пути тканевого фактора (TFPI). Цель работы — анализ особенностей проведения биоаналитической части исследования эквивалентности биоаналогичного препарата надропарина кальция при подкожном введении. Материалы и методы: определение анти-Ха и анти-IIа активности НМГ и содержания TFPI в образцах плазмы крови человека, полученных после однократного подкожного введения тестируемого и референтного препаратов в одной дозе, выполнено с применением коммерчески доступных наборов реагентов и предварительно валидированных методик. Основные фармакодинамические параметры (суррогатные фармакокинетические маркеры): максимальная активность или концентрация (Amax или Сmax), время достижения максимальной активности или концентрации (Тmax), площадь под кривой «активность (концентрация) — время» (AUC), период полувыведения (T1/2) рассчитаны внемодельным методом статистических моментов и  выполнена их дальнейшая статистическая обработка. Результаты: полученные результаты оценки анти-Ха активности и TFPI позволили рассчитать и сопоставить фармакодинамические параметры (Аmax или Cmax, AUC0-24, AUC0-∞, Тmax, T1/2), а также оценить доверительные интервалы, необходимые для подтверждения эквивалентности исследованных препаратов. Данные по значениям анти-IIа активности имели характер колебаний в пределах одного уровня, что не позволило рассчитать и сопоставить фармакодинамические параметры. Выводы: выявлены особенности, которые необходимо учитывать при планировании исследований фармакодинамики препаратов надропарина кальция: целесообразность разделения каждого образца при отборе с получением двух испытуемых аликвот (одна для определения анти-Ха и анти-IIа активностей, вторая — для анализа TFPI) для корректного выполнения аналитического этапа; достаточность подтверждения отсутствия мешающего  влияния  действующего  вещества  на   аналитическую   процедуру  при валидации  биоаналитических  методик  оценки  анти-Ха  активности,  анти-IIа активности и  содержания  TFPI  в  плазме  крови  человека,  валидированных в диапазоне концентраций 0,024–0,182 МЕ/мл, 0,0069–0,052 МЕ/мл и  1,56–100  нг/мл соответственно; возможность получения данных, не позволяющих рассчитать фармакодинамические параметры и сопоставить доверительные интервалы для всех трех фармакодинамических показателей.  Указанные  особенности  могут быть характерны для других препаратов НМГ

Внедрение и оценка системы менеджмента качества в области фармацевтической разработки биотехнологических лекарственных препаратов

Scientific relevance. One of the challenges associated with the development of medicines lies in creating a quality management system (QMS) and tools to assess its performance.Aim. The study aimed to propose a QMS model for the development of biotechnology-derived medicinal products and a performance evaluation tool for this QMS universally applicable in the research centre of the company regardless of the specific activities of its individual divisions.Materials and methods. The study analysed internal audit outcomes, non-compliance responses, and the document flow of the research centre. Parameter values for quality index (QI) calculations were entered into validated Microsoft Excel spreadsheets. Data analysis and visualisation involved using the Microsoft Power Business Intelligence (BI) business analytics platform (mainly, the Power BI Desktop and Power BI Service components).Results. The QMS was implemented, and the authors proposed their QMS performance evaluation tool universally applicable to all the divisions of the research centre.Conclusions. The authors proposed their QMS model for the development of biotechnology-derived medicinal products and the QI tool for collecting digital data, carrying out standardised monitoring, and tracking QMS status changes. The QI tool is universal for all company departments regardless of their requirements, easy to use, and customisable by adding individual company-specific quality parameters. This makes the QI tool applicable not only to drug development departments but also to other research units.Актуальность. Важными задачами при создании лекарственных средств являются формирование в области фармацевтической разработки системы менеджмента качества (СМК) и разработка инструментов оценки ее эффективности.Цель. Предложить модель системы менеджмента качества в области фармацевтической разработки биотехнологических препаратов, а также разработать механизм оценки эффективности функционирования данной системы в различных подразделениях научно-исследовательского центра.Материалы и методы. В работе представлены данные о результатах внутренних аудитов научно-исследовательского центра, результаты работы с несоответствиями и данные о документообороте. Значения параметров для расчета индекса качества регистрировали в валидированных Excel-файлах. Для анализа и визуализации данных использовали программный продукт Microsoft Power BI (Business Intelligence), предназначенный для бизнес-анализа данных. Основными используемыми компонентами платформы Power BI являлись Power BI Desktop и Power BI Service.Результаты. Внедрена СМК и разработан механизм, позволяющий проводить оценку эффективности работы СМК в подразделениях научно-исследовательского центра вне зависимости от индивидуальных требований к каждому подразделению.Выводы. Предложены модель организации СМК в области фармацевтической разработки биотехнологических препаратов и инструмент (индекс качества) для сбора оцифрованных данных, проведения унифицированного мониторинга и отслеживания динамики изменения состояния СМК вне зависимости от индивидуальных требований к каждому подразделению. Отмечено, что индекс качества может быть применен не только в отношении подразделений разработки лекарственных препаратов, но и в отношении других научных подразделений ввиду его универсальности, простоты и возможности модификации за счет введения дополнительных индивидуальных показателей качества

Обеспечение качества лекарственных средств: основные научные подходы и методы контроля

The most important component of national health policy is the assurance of quality, efficacy, and safety of medicines entering the pharmaceutical market in the Russian Federation. In this interview, we have discussed the quality control of medicines; its interconnections with various branches of science, in particular, with analytical chemistry; and the matters of material and equipment supply with Elena L. Kovaleva (Doctor of Pharmaceutical Sciences, Deputy Director of the Centre for Medicinal Products Evaluation and Control of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products of the Ministry of Health of the Russian Federation), Yuri A. Zolotov (Academician of the Russian Academy of Sciences, Full Professor, Doctor of Chemical Sciences), and Dmitry V. Somov (Candidate of Pharmaceutical Sciences, Acting Director General of the Information and Methodological Center for Expertise, Accounting, and Analysis of the Circulation of Medicinal Products of the Federal Service for Surveillance in Healthcare).Важнейшей составляющей государственной политики в сфере здравоохранения является обеспечение гарантированности качества, эффективности и безопасности лекарственных средств, поступающих в гражданский оборот в Российской Федерации. Своими взглядами на содержание контроля качества лекарственных средств, взаимосвязь с различными отраслями науки, в частности аналитической химией, особенностями и проблемами материального и инструментального обеспечения поделились доктор фармацевтических наук, заместитель директора Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России Е.Л. Ковалева; академик РАН, профессор, доктор химических наук Ю.А. Золотов; кандидат фармацевтических наук, врио генерального директора ФГБУ «ИМЦЭУАОСМП» Росздравнадзора Д.В. Сомов.

Изучение методами спектроскопии ЯМР влияния молекулярной массы гипромеллозы фталата на его растворимость

Scientific relevance. Hypromellose phthalate is used in enteric coatings for oral medicinal products. The proportion of phthalate groups in the polymer is standardised because it has a significant effect on solubility. Whereas, the molecular mass of hypromellose phthalate is not controlled, and its impact on solubility in media with different pH values is understudied.Aim. The study aimed to employ NMR spectroscopy to investigate the effect the molecular mass of hypromellose phthalate may have on the dissolution kinetics at the pH value declared by the polymer manufacturer.Materials and methods. The study analysed hypromellose phthalate isolated from proton-pump inhibitor enteric coatings and the hypromellose phthalate reference standard. The molecular mass of the polymer was estimated by diffusion-ordered NMR spectroscopy (DOSY) with polyethylene glycols of known molecular masses for calibration. The authors studied the dissolution profiles of hypromellose phthalates of different molecular masses using 1H NMR spectra.Results. The authors developed a procedure for estimating the average molecular mass of hypromellose phthalate by DOSY. The procedure showed variations in the molecular mass of the polymer in the test samples; the molecular mass scatter amounted to 10 kDa. The dissolution profile of the test samples in an aqueous buffer solution (pH 5.59) was described by a linear function during the first hour. The slope characterising the dissolution rate varied from 10° to 36°.Conclusions. The variation in the molecular mass of hypromellose phthalate significantly affects the dissolution rate of the test samples. The function of the dissolution rate against the molecular mass of hypromellose phthalate is non-linear. The article provides a compelling reason for further research to derive a correlation equation for the dissolution rate of hypromellose phthalate as a function of two variables (molecular mass and proportion of phthalate groups in the polymer).Актуальность. Гипромеллозы фталат используют как компонент кишечнорастворимых оболочек перорально принимаемых препаратов. Долю фталатных групп в этом полимере нормируют, так как она оказывает существенное влияние на растворимость. Молекулярная масса гипромеллозы фталата не контролируется, и ее влияние на растворимость в средах с различным значением рН изучено недостаточно.Цель. Изучение методами спектроскопии ЯМР влияния молекулярной массы гипромеллозы фталата на кинетику растворения.Материалы и методы. В качестве объекта исследования использовали гипромеллозы фталат, выделенный из кишечнорастворимых оболочек препаратов группы ингибиторов протонной помпы, и его стандартный образец. Оценку молекулярной массы полимера проводили методом диффузионно-упорядоченной спектроскопии ЯМР, используя для калибровки полиэтиленгликоли с известной молекулярной массой. Профили растворения гипромеллозы фталата с различной молекулярной массой изучали на основе спектров 1Н ЯМР.Результаты. Разработана методика оценки средней молекулярной массы гипромеллозы фталата методом диффузионно-упорядоченной спектроскопии ЯМР. Установлено, что образцы гипромеллозы фталата различаются по величине молекулярной массы полимера (наблюдаемый разброс значений молекулярной массы составил 10 кДа). Показано, что профиль растворения анализируемых образцов гипромеллозы фталата в водном буферном растворе (рН 5,59) в течение первого часа описывается линейной функцией. Угол наклона прямой, характеризующий скорость их растворения, лежит в интервале 10°–36°.Выводы. Установлено, что различие в значениях молекулярной массы образцов гипромеллозы фталата существенно влияет на скорость их растворения. Показано, что зависимость скорости растворения гипромеллозы фталата от его молекулярной массы носит нелинейный характер. Обоснована необходимость проведения дальнейших исследований для вывода корреляционного уравнения зависимости скорости растворения гипромеллозы фталата как функции от двух переменных (молекулярной массы и доли фталатных групп полимера)

Разработка педиатрических препаратов: ключевые факторы риска и программа доклинических исследований

The lack of approved paediatric medicines is a global problem. Since paediatric patients are a high-risk group, a developer of paediatric medicines needs to evaluate and minimise unjustified risks early in the development process.The aim of the study was to analyse the current regulatory and methodological framework for non-clinical research and identify key risk factors that need addressing in paediatric drug development in order to substantiate the safety of children. One of the main objectives of non-clinical safety assessment of a medicinal product intended for children is to identify undesirable effects on child growth and development. According to national and international methodological  guidelines, the developer may obtain the most valuable information to decide whether it is   safe to enrol children into a clinical trial from the safety data collected in clinical studies in adult subjects. If the safety data available from studies in mature animals and adult subjects are insufficient to evaluate the safety of the clinical trial for paediatric patients, the developer may consider conducting non-clinical studies in immature (juvenile) animals. A paediatric non-clinical testing programme should be in line with a comprehensive significance assessment of key risk factors carried out on a case-by-case basis using weight-of-evidence (WoE) analysis. The conclusion on the safety of a medicinal product for children should be based on risk assessment in relevant clinical and non-clinical studies.Отсутствие в достаточном количестве зарегистрированных лекарственных средств для педиатрической популяции является общемировой проблемой. Поскольку дети являются пациентами, входящими в группы повышенного риска, при разработке лекарственных препаратов для педиатрии необходимо заранее оценить и максимально минимизировать неоправданные риски.Цель работы — анализ действующей нормативно-правовой  и  методической базы  доклинических  исследований  и  выделение  ключевых  факторов риска для обоснования безопасности педиатрических пациентов при разработке препаратов, предназначенных для детей.Одна из основных задач доклинической оценки безопасности препаратов, предназначенных для применения в педиатрии, состоит в выявлении нежелательного воздействия на процессы роста и развития организма. Согласно методическим руководствам национального и международного статуса, данные по безопасности, полученные в ходе клинических исследований с участием взрослых, представляют наиболее ценную информацию для решения вопроса о безопасности включения педиатрических пациентов в клинические испытания. Вопрос о проведении доклинических исследований с использованием неполовозрелых (ювенильных) животных рассматривается в тех случаях, когда имеющиеся данные по безопасности, полученные из экспериментов на половозрелых животных и у взрослых пациентов в клинических исследованиях, признаются недостаточными для оценки безопасности клинических испытаний с участием детей. Программа доклинических исследований педиатрических препаратов разрабатывается на основании комплексной оценки ключевых факторов риска в каждом конкретном случае с использованием анализа весомости доказательств (WoE). Вывод о безопасности применения лекарственного препарата у детей должен базироваться на оценке риска в релевантных клинических и доклинических исследованиях