A novel, two-step synthesis of 4-pyridone-3-carboxamides from 2-cyano-4-pyrones

Reactions of 2-cyano-6-(trifluoromethyl)-4-pyrone, 2-cyano-4-pyrone, and 2-cyano-6-methyl-4-pyrone with aliphatic and aromatic amines in ethanol at -20 C for 2-21 days gave 5-amino-3-oxopent-4-enamides in 28-78% yields, which were cyclized with DMF-DMA in toluene under ambient conditions to afford 4-pyridone-3-carboxamides in 31-70% yields. © 2013 Elsevier Ltd. All rights reserved

ПЭТ-КТ с 11С-метионином в диагностике анапластических астроцитом и анапластических олигодендроглиом

The aim of this study was to evaluate average 11C-methionine uptake for grade II (anaplastic) gliomas in a large cohort, as well as relations between MRI and PET characteristics and their unfluence on overall and progression-free survival.Materials and methods. The study was based upon 78 patients with supratentorial tumors, among them 48 with anaplastic astrocytoma (AA) and 30 with anaplastic oligodendroglioma (AO). ALL patients underwent PET-CT with 11C-methionine and MRI study (Т1, Т2, Т2-FLAIR, DWI и 3D Т1+Gd regimes). Tumor removal was performed in 71 cases, stereotactic biopsy in 8 patients. Tumor specimen were assessed by neuropatomorphologists and IDH1-status and 1p/19q co-deletion were evaluated.Study results. AA IDH− tumors demonstrated statistically significant bigger metabolic volume and radiotracer uptake comparing with AA IDH+. Moreover, AA IDH − characterized by higher fractional MET uptake. The smallest tumors (by MRI) were AOs, meanwhile their fractional contrast enhancement was higher than for AAs. AOs were also known as tumors with minimal difference between MRI and PET-CT volume. MET uptake decreased in a row АА IDH− – АОД – AA IDH+, but the difference has not reached statistical significance. For wild-type AAs metabolic volume correlated with OS and PFS, meanwhile for IDH-mutant AAs tumor volume (measured by MRI) correlated only with PFS.Conclusion. Present study based on the largest cohort of patients with anaplastic gliomas who underwent both MRI and PET with 11C-methionine. It turned out, that unlike grade II oligodendogliomas, AOs do not always demonstrate higher than their astrocytic counterparts MET uptake levels.Цель исследования: определение усредненных показателей индекса накопления (ИН) радиофармпрепарата (РФП) (11С-метионина) в группе глиом Grade III на большом клиническом материале, а также изучение взаимосвязи показателей МРТ- и ПЭТ-исследований и значений ИН РФП с показателями общей и безрецидивной выживаемости.Материал и методы. В исследуемую группу вошло 78 пациентов, из них с диагнозом анапластическая астроцитома (АА) 48 (61,5%) пациентов и анапластическая олигодендроглиома (АОД) 30 (38,5%) пациентов; во всех случаях супратенториальной локализации. Всем пациентам выполнена ПЭТ-КТ с 11С-метионином по стандартной методике, а также МРТ в режимах Т1, Т2, Т2-FLAIR, DWI и 3D Т1+Gd. В 71 случае выполнено удаление опухоли, в 8 – верификация гистологического диагноза путем стереотаксической биопсии. Все опухоли подверглись молекулярно-генетическому анализу, в том числе с исследованием мутации IDH1 и ко-делеции 1p/19q.Результаты исследования. Метаболический объем опухоли и величина ИН РФП были статистически значимо выше в группе IDH-негативных АА, нежели в группе IDH-позитивных АА; кроме того, АА дикого типа продемонстрировали более высокие значения долевого накопления РФП. Наименьший общий объем опухоли по МРТ продемонстрировали АОД, при этом долевой объем контрастирования этих опухолей был значительно выше, чем в общей группе астроцитарных опухолей; для АОД характерно минимальное отличие общего объема опухоли от метаболического. Значения ИН РФП уменьшается в ряду АА IDH− – АОД – AA IDH+, однако эти различия не достигли статистически значимых величин. В группе IDH-негативных АА объем метаболически активной ткани по данным ПЭТ демонстрировал слабоотрицательную зависимость с общей и безрецидивной выживаемостью, а объем опухоли в группе IDH-мутантных АА коррелировад только с безрецидивной выживаемостью.Заключение. Настоящая работа на крупнейшем клиническом материале анализирует соотношения результатов МРТ и ПЭТ-КТ с 11С-метионином в группе глиом Grade III. На основании полученных данных удалось продемонстрировать неоднозначность зависимости значений ИН РФП в группе анапластических глиом от наличия олигодендрокомпонента в гистоструктуре опухоли, где, в отличие от глиом Grade II, не получено значимых отличий в уровне метаболической активности астроцитарных и олигодендроглиом, обе группы демонстрировали большой разброс показателей

The PHENIX Experiment at RHIC

The physics emphases of the PHENIX collaboration and the design and current status of the PHENIX detector are discussed. The plan of the collaboration for making the most effective use of the available luminosity in the first years of RHIC operation is also presented.Comment: 5 pages, 1 figure. Further details of the PHENIX physics program available at http://www.rhic.bnl.gov/phenix

P2Y receptors and pain transmission

It is widely accepted that the most important ATP receptors involved in pain transmission belong to the P2X3 and P2X2/3 subtypes, selectively expressed in small diameter dorsal root ganglion (DRG) neurons. However, several types of the metabotropic ATP (P2Y) receptors have also been found in primary afferent neurons; P2Y1 and P2Y2 receptors are typically expressed in small, nociceptive cells. Here we review the results available on the involvement of P2Y receptors in the modulation of pain transmission

Nonviral Approaches for Neuronal Delivery of Nucleic Acids

The delivery of therapeutic nucleic acids to neurons has the potential to treat neurological disease and spinal cord injury. While select viral vectors have shown promise as gene carriers to neurons, their potential as therapeutic agents is limited by their toxicity and immunogenicity, their broad tropism, and the cost of large-scale formulation. Nonviral vectors are an attractive alternative in that they offer improved safety profiles compared to viruses, are less expensive to produce, and can be targeted to specific neuronal subpopulations. However, most nonviral vectors suffer from significantly lower transfection efficiencies than neurotropic viruses, severely limiting their utility in neuron-targeted delivery applications. To realize the potential of nonviral delivery technology in neurons, vectors must be designed to overcome a series of extra- and intracellular barriers. In this article, we describe the challenges preventing successful nonviral delivery of nucleic acids to neurons and review strategies aimed at overcoming these challenges

Calcium Homeostasis and Cone Signaling Are Regulated by Interactions between Calcium Stores and Plasma Membrane Ion Channels

Calcium is a messenger ion that controls all aspects of cone photoreceptor function, including synaptic release. The dynamic range of the cone output extends beyond the activation threshold for voltage-operated calcium entry, suggesting another calcium influx mechanism operates in cones hyperpolarized by light. We have used optical imaging and whole-cell voltage clamp to measure the contribution of store-operated Ca2+ entry (SOCE) to Ca2+ homeostasis and its role in regulation of neurotransmission at cone synapses. Mn2+ quenching of Fura-2 revealed sustained divalent cation entry in hyperpolarized cones. Ca2+ influx into cone inner segments was potentiated by hyperpolarization, facilitated by depletion of intracellular Ca2+ stores, unaffected by pharmacological manipulation of voltage-operated or cyclic nucleotide-gated Ca2+ channels and suppressed by lanthanides, 2-APB, MRS 1845 and SKF 96365. However, cation influx through store-operated channels crossed the threshold for activation of voltage-operated Ca2+ entry in a subset of cones, indicating that the operating range of inner segment signals is set by interactions between store- and voltage-operated Ca2+ channels. Exposure to MRS 1845 resulted in ∼40% reduction of light-evoked postsynaptic currents in photopic horizontal cells without affecting the light responses or voltage-operated Ca2+ currents in simultaneously recorded cones. The spatial pattern of store-operated calcium entry in cones matched immunolocalization of the store-operated sensor STIM1. These findings show that store-operated channels regulate spatial and temporal properties of Ca2+ homeostasis in vertebrate cones and demonstrate their role in generation of sustained excitatory signals across the first retinal synapse

Russian consensus statement on the diagnosis and treatment of patients with carotid stenosis

Carotid stenosis is a multidisciplinary problem that requires the involvement of a specialists’ team, including cardiovascular surgeons, neurosurgeons, endovascular surgeons, cardiologists, neurologists, and internists. In this consensus statement, a group of experts considered the main stages of diagnosing carotid stenosis, as well as discussed, the necessary prevention methods and features of choosing the optimal treatment approach. The aim was to provide concise and structured information on the management of patients with carotid stenosis. This document was developed based on the updated clinical guidelines of the European Society for Vascular Surgery and the American Association for Vascular Surgery, taking into account the consensus opinion of Russian experts

Хронические нарушения сознания: клинические рекомендации Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов»

Хронические нарушения сознания (ХНС) представляют собой синдромы тяжелого поражения центральной нервной системы, приводящие к длительной грубой инвалидизации и требующие значительных усилий по лечению и реабилитации, которые ложатся на медицинские учреждения и на плечи близких пациентов. ХНС развиваются у пациентов после комы и характеризуются наличием бодрствования при полном или практически полном отсутствии признаков осознанного поведения. К ХНС относятся вегетативное состояние (ВС) и состояние минимального сознания (СМС). Также для описания начальных стадий этих состояний используется термин «продленное нарушение сознания» (ПНС). Отдельно выделяют выход из СМС — состояние, которое формируется по мере восстановления когнитивных функций. Диагностика ХНС основывается на многократном структурированном клиническом осмотре с применением специализированных шкал при условии исключения обратимых причин нарушения сознания. Лечение пациентов с ХНС включает в себя поддержание жизненно важных функций, обеспечение оптимального питания и борьбу с типичными осложнениями и сопутствующими состояниями (пролежни, спастичность, боль, пароксизмальная симпатическая гиперактивность и др.). У пациентов с ХНС должна проводиться реабилитация с участием мультидисциплинарной реабилитационной команды в объеме, который определяется проблемами и возможностями конкретного пациента. Наиболее эффективной реабилитация является при условии ее раннего начала. На данный момент однозначных доказательств эффективности каких-либо специфических методов, направленных на восстановление сознания, не получено; изучается ряд соответствующих фармакологических и нефармакологических вмешательств, обязательным условием применения которых является максимально возможная коррекция соматических проблем пациента. Важную роль в ведении пациентов с ХНС играет вовлечение близких пациента, которые, в свою очередь, нуждаются в получении объективной практической информации о состоянии своего родственника и о направлениях реабилитации, а также в психологической помощи

Regioselective synthesis of 2- and 5-trifluoromethyl-or 2- and 5-difluoromethylpyrazolo[1,5-c]pyrimidines based on 7,7,7-trifluoro-or 7,7-difluoro-2,4,6-trioxoheptanoic and 6-trifluoromethyl-or 6- difluoromethylcomanic acids

6-Tri- and 6-difluoromethylcomanic acids and their ethyl esters reacted with aminoguanidine, predominantly giving 5-RF-pyrazolo[1,5-c] pyrimidines, whereas the reaction of the openchain synthetic equivalents, i.e., ethyl 7,7,7-trifluoro- and 7,7-difluoro-2,4,6-trioxoheptanoates, with this polynucleophile allowed us to obtain regioselectively 2-RF- pyrazolo[1,5-c]pyrimidines. © 2012 Springer Science+Business Media New York