Синтез та аналгетичні властивості N-(бензил)-2-гідрокси-9-метил-4-оксо-4Н-піридо[1,2-a]піримідин-3-карбоксамідів

Continuing the search for new analgesics among derivatives of azahetarylcaboxylic acids by the reaction of ethyl 2-hydroxy-9-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate and benzylamines in boiling ethanol the corresponding group of N-(benzyl)-2-hydroxy-9-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamides has been synthesized. The structure of the compounds obtained has been confirmed by the data of elemental analysis and NMR 1H spectroscopy. It is noted that the signals of aromatic protons of pyrido-pyrimidine nuclei are shifted downfield and generally for a typical AMX spin system. At the same time, the signals of aromatic protons of benzilamide fragments on the contrary are shifted upfield in all cases and focused on very narrow segments of the spectra, thereby undergoing strong distortion. According to the results of the primary pharmacological screening it has been found that using the standard model of “acetic acid writhings” all N-(benzyl)-2-hydroxy-9-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamides without exception have analgesic properties to a greater or lesser  degree. Practically the same regularities of the benzylamide fragment structure –biological effect relationship as in the case of 4-hydroxyquinolin-2-ones analogues have been found. Based on it the conclusion about bioisosterism of 4-hydroxyquinolin-2-one and 2-hydroxy-9-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine nuclei has been made.Продолжая поиск новых анальгетиков среди производных азагетарилкарбоновых кислот, реакцией этил 2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксилата с бензиламинами в кипящем этаноле мы осуществили синтез группы соответствующих N-(бензил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a] пиримидин-3-карбоксамидов. Для подтверждения строения полученных веществ использованы элементный анализ и спектроскопия 1Н ЯМР. Отмечено, что сигналы ароматических протонов пиридо-пиримидинового ядра сдвинуты в слабое поле и в целом образуют типичную АМХ спиновую систему. В то же время сигналы ароматических протонов бензиламидных фрагментов наоборот во всех случаях смещены в относительно сильное поле и сосредоточены на очень узких отрезках спектров, за счет чего претерпевают сильное искажение. По результатам первичного фармакологического скрининга установлено, что на стандартной модели уксуснокислых «корчей» все без исключения N-(бензил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамиды в той или иной степени обладают анальгетическими свойствами. При этом обнаружены практически те же закономерности влияния строения бензиламидного фрагмента на биологический эффект, что и в случае 4-гидроксихинолин-2-оновых аналогов. На этом основании сделан вывод о биоизостерности 4-гидроксихинолин-2-онового и 2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидинового ядер. Продовжуючи пошук нових аналгетиків серед похідних азагетарилкарбонових кислот, реакцією етил 2-гідрокси-9-метил-4-оксо-4Н-піридо[1,2-a]піримідин-3-карбоксилату з бензиламінами у киплячому етанолі ми здійснили синтез групи відповідних N-(бензил)-2-гідрокси-9-метил-4-оксо-4Н-піридо[1,2-a]піримідин-3-карбоксамідів. Для під твердження будови одержаних речовин використані елементний аналіз та спектроскопія 1Н ЯМР. Помічено, що сигнали ароматичних протонів піридо-піримідинового ядра зсунуті у слабке поле і в цілому утворюють типову АМХ спінову систему. В той же час сигнали ароматичних протонів бензиламідних фрагментів навпаки в усіх випадках зміщені у відносно сильне поле та зосереджені на дуже вузьких відрізках спектрів, за рахунок чого піддаються досить сильному спотворенню. За результатами первинного фармакологічного скринінгу встановлено, що на стандартній моделі оцтовокислих «корчів» всі без виключення N-(бензил)-2-гідрокси-9-метил-4-оксо-4Н-піридо[1,2-a]піримідин-3-карбоксаміди в тій чи іншій мірі виявляють аналгетичні властивості. При цьому знайдені практично ті ж закономірності впливу будови бензиламідного фрагмента на біологічний ефект, що й у випадку 4-гідроксихінолін-2-онових аналогів. На підставі цього зроблено висновок щодо біоізостерності 4-гідроксихінолін-2-онового та 2-гідрокси-9-метил-4-оксо-4Н-піридо[1,2-a]піримідинового ядер

"Зелений" синтез етилових естерів 4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот

One of the most convenient methods for obtaining ethyl of N-substituted 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylates and their tricyclic analogues at present is condensation of the corresponding anilines with triethyl methanetricarboxylate. In spite of the fact that there are many methods describing the successful performance of this reaction in conditions of laboratory, but unfortunately, all of them appeared to be completely unusable for large production for a variety of reasons. The study of quality of the esters of 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acids by HPLC has shown that all of them contain from 2.4 to 5.6% of specific admixtures of 4-hydroxy-1,2-dihydroquinolin- 2-ones. In laboratory conditions these amounts can be neglected, but for industrial manufacture they can turn into great losses. The source of admixtures of 4-hydroxy-1,2-dihydroquinolin-2-ones appearing in crude esters can be only the esters themselves. It is obvious that ester grouping is partially destroyed not in the process of separation of the final products, but during the course of the basic reaction. It has been experimentally proven that the cause of contamination of the target products with the admixtures of the corresponding 4-hydroxy-1,2-dihydroquinolin-2-ones is water, which is present in reagents. Applying the principles of «green chemistry» the alternative for carrying out the syntheses of ethyl 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylates adapted for industrial manufacture has been suggested on the basis of N-substituted anilines and triethyl methanetricarboxylate.Одним из наиболее удобных способов получения этиловых эфиров N-замещённых 4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот и их трициклических аналогов в настоящее время остаётся конденсация соответствующих анилинов с триэтилметантрикарбоксилатом. Несмотря на то, что методов успешного проведения этой реакции в лабораторных условиях описано достаточно много, все они, к сожалению, по разным причинам оказались совершенно непригодными для крупного производства. Изучение качества получаемых сложных эфиров 4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот методом ВЭЖХ показало, что все они содержат от 2,4 до 5,6% специфических примесей 4-гидрокси-1,2-дигидрохинолин-2-онов. В лабораторной практике этими количествами можно пренебречь, но для промышленного производства они могут обернуться значительными потерями. Источником появления в неочищенных эфирах примесей 4-гидрокси-1,2-дигидрохинолин-2-онов могут быть только сами эти эфиры. Очевидно сложноэфирная группировка частично разрушается не при выделении конечных продуктов, а ещё в процессе проведения основной реакции. Экспериментально доказано, что причиной загрязнения целевых продуктов примесями соответствующих 4-гидрокси-1,2-дигидрохинолин-2-онов является присутствующая в реагентах вода. Руководствуясь принципами «зелёной химии», мы предложили адаптированный под промышленное производство вариант проведения синтезов этиловых эфиров 4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот на основе N-замещённых анилинов и триэтилметантрикарбоксилата.Одним з найбільш зручних способів одержання етилових естерів N-заміщених 4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот та їх трициклічних аналогів на теперішній час залишається конденсація відповідних анілінів з триетилметантрикарбоксилатом. Незважаючи на те, що методів успішного проведення цієї реакції в лабораторних умовах описано досить багато, всі вони, на жаль, з різних причин виявились зовсім непридатними для масштабного виробництва. Вивчення якості одержуваних естерів 4-гідрокси-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот методом ВЕРХ показало, що всі вони містять від 2,4 до 5,6% специфічних домішок 4-гідрокси-1,2-дигідрохінолін-2-онів. У лабораторній практиці такими кількостями можна знехтувати, але для промислового виробництва вони можуть обернутися значними втратами. Джерелом появи в неочищених естерах домішок 4-гідрокси-1,2-дигідрохінолін-2-онів можуть бути тільки самі ці естери. Очевидно естерне угрупування частково розкладається не при виділенні кінцевих продуктів, а ще в процесі проведення основної реакції. Експериментально доведено, що причиною забруднення цільових продуктів специфічними домішками відповідних 4-гідрокси-1,2-дигідрохінолін-2-онів є присутня в реагентах вода. Керуючись принципами «зеленої хімії», ми запропонували адаптований під промислове виробництво варіант проведення синтезів етилових естерів 4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот на основі N-заміщених анілінів та триетилметантрикарбоксилату

Метилювання положення 8 піридинової частини молекули N-(бензил)-2-гідрокси-4-оксо-4Н-піридо[1,2-a]піримідин-3-карбоксамідів як спроба посилення їх аналгетичних властивостей

The chemical modification of the pyridine moiety of the molecule – displacement of the methyl group in position 8 of pyrido[1,2-a]pyrimidine nucleus has been considered as one of the possible versions to optimize the biological properties of N-(benzyl)-2-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamides. The synthesis of the research targets was carried out by the reaction of the corresponding benzylamines and ethyl 2-hydroxy-8-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidine-3-carboxylate, in its turn obtained by condensation of 2-amino-4-methylpyridine (i.e. the product with the methyl group in the intentionally required position) and triethyl methanetricarboxylate. The structure of the compounds obtained has been confirmed by the data of elemental analysis and NMR 1H spectroscopy, and in the case of optically active 1-phenylethylamides additionally by polarimetry. The study of the analgesic properties of all N-(benzyl)-2-hydroxy-8-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamides was performed on the standard experimental “acetic acid writhing” model. At the same time, it has been found that our modification is accompanied with the increased biological activity of exclusively para-substituted derivatives. For profound research 4-fluorobenzylamide exceeding Piroxicam and Nabumetone by the level of the specific effect has been recommended as a potential new analgesic.В качестве одного из возможных вариантов оптимизации биологических свойств N-(бензил)-2-гидрокси-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамидов рассмотрена химическая модификация пиридиновой части их молекулы – перемещение метильной группы в положение 8 пиридо[1,2-a]пиримидинового ядра. Синтез целевых объектов исследования осуществлен реакцией соответствующих бензиламинов с этил-2-гидрокси-8-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксилатом, в свою очередь, полученным конденсацией 2-амино-4-метилпиридина (т. е. продукта с метильной группой в заведомо требуемом положении) с триэтилметантрикарбоксилатом. Строение синтезированных веществ подтверждено данными элементного анализа и спектроскопии 1Н ЯМР, а в случае оптически активных 1-фенилэтиламидов дополнительно еще и поляриметрически. Изучение анальгетических свойств всех N-(бензил)-2-гидрокси-8-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамидов проведено на стандартной экспериментальной модели уксуснокислых корчей. При этом найдено, что предпринятая нами модификация сопровождается усилением биологической активности исключительно паразамещенных производных. Для углубленных испытаний в качестве нового потенциального анальгетика рекомендован 4-фторбензиламид, превосходящий по уровню специфического эффекта Пироксикам и Набуметон.Як один з можливих варіантів оптимізації біологічних властивостей N-(бензил)-2-гідрокси-4-оксо-4Н-піридо[1,2-a]піримідин-3-карбоксамідів розглянуто хімічну модифікацію піридинової частини їх молекули – переміщення метильної групи у положення 8 піридо[1,2-a]піримідинового ядра. Синтез цільових об’єктів дослідження здійснено реакцією відповідних бензиламінів з етил-2-гідрокси-8-метил-4-оксо-4Н-піридо[1,2-a]піримідин-3-карбоксилатом, у свою чергу, одержаним конденсацією 2-аміно-4-метилпіридину (тобто продукту з метильною групою в завідомо необхідному положенні) з триетилметантрикарбоксилатом. Будову синтезованих речовин підтверджено даними елементного аналізу та спектроскопії 1Н ЯМР, а у випадку оптично активних 1-фенілетиламідів додатково ще й поляриметрично. Вивчення аналгетичних властивостей усіх N-(бензил)-2-гідрокси-8-метил-4-оксо-4Н-піридо[1,2-a]піримідин-3-карбоксамідів проведено на стандартній експериментальній моделі оцтовокислих корчів. При цьому знайдено, що здійснена нами модифікація супроводжується посиленням біологічної активності виключно паразаміщених похідних. Для поглиблених випробовувань як новий потенційний аналгетик рекомен

Синтез та діуретичні властивості n-арил-6-гідрокси-2-метил-4-оксо-2,4-дигідро-1н-піроло[3,2,1-ij] хінолін-5-карбоксамідів з електроно-акцепторними замісниками в анілідному фрагменті

In numerous studies of 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamides it has been convincingly shown that amidation of quinoline-3-carboxylic acids esters with alkyl-, aryl- and hetarylamines is the best way to obtain these compounds. As a rule, syntheses proceed smoothly and efficiently under rather mild conditions. However, in those cases when for formation of amides the temperature of 120-150°C and above is applied, partial destruction of the ester fragment may occur and, as a result, it pollutes the target products with specific impurities – the corresponding 4-hydroxy-1,2- dihydroquinolin-2-ones or their analogues. Application of 1H NMR spectroscopy allows to prove that the cause of ester fragments destruction, which sometimes can be observed when alkyl 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylates react with amines under harsh conditions, is water presented in the reagents or in the solvents. It becomes clear from this study that at the temperature of 95°C and higher the sensitivity of 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline- 3-carboxylic acids esters in a solution or a melt to hydrolysis increases significantly. Simple methods to minimize this undesirable process have been proposed – if the synthesis of N-substituted amides based on them requires such severe conditions, water should be removed from the reagents and solvents in order to avoid contamination of the final products with 4-hydroxy-1,2-dihydroquinolin-2-ones. The results of the diuretic properties study of new substituted anilides of 6-hydroxy-2-methyl-4-oxo-2,4-dihydro-1H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-5-carboxylic acid are discussed.В процессе многочисленных исследований, посвященных 4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидам, было убедительно показано, что лучшим методом получения таких соединений является амидирование сложных эфиров хинолин-3-карбоновых кислот алкил-, арил- и гетариламинами. Как правило, синтезы проходят гладко и эффективно в довольно мягких условиях. Однако в тех случаях, когда для формирования амидов требуется температура 120-150°С и выше, возможно частичное разрушение сложноэфирного фрагмента и как результат загрязнение целевых продуктов специфическими примесями – соответствующими 4-гидрокси-1,2-дигидрохинолин-2-онами или их аналогами. С помощью спектроскопии ЯМР 1Н доказано, что причиной деструкции сложноэфирных фрагментов, иногда наблюдающейся при взаимодействии алкил 4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксилатов с аминами в жестких условиях, является присутствующая в реагентах или растворителе вода. Из проведенного исследования следует, что при температуре 95°С и выше чувствительность к гидролизу находящихся в растворе или расплаве сложных эфиров 4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот существенно возрастает. Предложены простые способы минимизации этого нежелательного процесса – если синтез на их основе N-замещённых амидов требует столь жестких условий, то во избежание загрязнения конечных продуктов 4-гидрокси-1,2-дигидрохинолин-2-онами необходимо удалять воду из реагентов и растворителей. Обсуждаются результаты изучения диуретических свойств новых замещённых анилидов 6-гидрокси-2-метил-4-оксо-2,4-дигидро-1Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-5-карбоновой кислоты.У процесі численних досліджень, присвячених 4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбоксамідам, було переконливо показано, що кращим методом одержання таких сполук є амідування естерів хінолін-3-карбонових кислот алкіл-, арил- чи гетариламінами. Як правило, синтези проходять гладко та ефективно в досить м’яких умовах. Однак у тих випадках, коли для формування амідів потрібна температура 120-150°С і вище, можливе часткове розкладання естерного фрагменту і як результат забруднення цільових продуктів специфічними домішками – відповідними 4-гідрокси-1,2-дигідрохінолін-2-онами або їх аналогами. За допомогою спектроскопії ЯМР 1Н доведено, що причиною деструкції естерних фрагментів, яка інколи спостерігається при взаємодії алкіл 4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбоксилатів з амінами в жорстких умовах, є присутня в реагентах чи розчиннику вода. З проведеного дослідження видно, що при температурі 95°С і вище чутливість до гідролізу естерів 4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот, які перебувають у розчині чи розплаві, суттєво зростає. Запропоновані прості способи мінімізації цього небажаного процесу – якщо синтез на їх основі N-заміщених амідів потребує жорстких умов, то для запобігання забрудненню кінцевих продуктів 4-гідрокси-1,2-дигідрохінолін-2-онами необхідно видаляти воду з реагентів та розчинників. Обговорюються результати вивчення діуретичних властивостей нових заміщених анілідів 6-гідрокси-2-метил-4-оксо-2,4-дигідро-1Н-піроло[3,2,1-ij]хінолін-5-карбонової кислоти

Вивчення закономірностей зв’язку структура – аналгетична активність у серії 4-гідрокси-N-(піридин-2-іл)-2,2-діоксо-1H-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксамідів

Continuing the search for new analgesics and with the purpose of revealing the structural-biological regularities, which are important for further studies, the synthesis of a series of 4-hydroxy-N-(pyridin-2-yl)-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxamides unsubstituted in position 1 has been carried out. The structure of all compounds synthesized has been confirmed by elemental analysis, 1H NMR spectra and mass spectra. Based on a detailed analysis of the mass spectra it has been concluded that 4-hydroxy-N-(pyridin-2-yl)-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxamides in crystals are inner salts – 3-{[(pyridinium-2-yl)amino]carbonyl}-2,2-dioxo-1H-2,1-benzothiazin-4-olates. It has been noted that spectroscopy of 1H NMR does not allow either to confirm or disprove that in DMSO solution the substances studied exist in the form of inner salts since the signals of the active protons of OH and NHgroups that are important do not appear. According to the results of the pharmacological screening the substances – for example, 3-{[(6-methylpyridinium-2-yl)amino]carbonyl}-2,2-dioxo-1H-2,1-benzothiazin-4-olate – exceeding Piroxicam by the analgesic activity have been found. It has been unequivocally determined that removal of the 1-N-methyl group from the structure of 4-hydroxy-1-methyl-N-(pyridin-2-yl)-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxamides in general leads to a marked decrease in analgesic properties and may be considered inappropriate.Продолжая поиск новых анальгетиков и с целью выявления важных для последующих исследований структурно-биологических закономерностей, мы осуществили синтез серии незамещенных в положении 1. Строение всех синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа, спектрами 1Н ЯМР и масс-спектрами. На основании детального анализа масс-спектров сделан вывод, что в кристаллах 4-гидрокси-N-(пиридин-2-ил)-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамиды представляют собой внутренние соли – 3-{[(пиридиниум-2-ил)амино]карбонил}-2,2-диоксо-1H-2,1-бензо-тиазин-4-олаты. Отмечено, что спектроскопия 1H ЯМР не позволяет ни подтвердить, ни опровергнуть то, что и в растворе ДМСО исследуемые соединения существуют в виде внутренних солей, поскольку важные для подобных отнесений сигналы активных протонов ОН и NH-групп в спектрах не проявляются. По результатам фармакологического скрининга выявлены вещества, например, 3-{[(6-метилпиридиниум-2-ил)амино]-карбонил}-2,2-диоксо-1H-2,1-бензотиазин-4-олат, которые превосходят по анальгетической активности Пироксикам. Однозначно установлено, что удаление 1-N-метильной группы из структуры 4-гидрокси-1-метил-N-(пиридин-2-ил)-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамидов в целом приводит к заметному снижению анальгетических свойств и может быть признано нецелесообразным.Продовжуючи пошук нових аналгетиків та з метою виявлення важливих для подальших досліджень структурно-біологічних закономірностей, ми здійснили синтез серії незаміщених у положенні 1 4-гідрокси-N-(піридин-2-іл)-2,2-діоксо-1H-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксамідів. Будову усіх синтезованих речовин підтверджено даними елементного аналізу, спектрами 1Н ЯМР та мас-спектрами. На підставі детального аналізу мас-спектрів зроблено висновок, що в кристалах 4-гідрокси-N-(піридин-2-іл)-2,2-діоксо-1H-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксаміди представляють собою внутрішні солі – 3-{[(піридиніум-2-іл)аміно]карбоніл}-2,2-діоксо-1H-2,1-бензотіазин-4-олати. Зазначено, що спектроскопія 1H ЯМР не дозволяє ні підтвердити, ні спростувати те, що і в розчині ДМСО досліджувані речовини існують у вигляді внутрішніх солей, оскільки важливі для подібних віднесень сигнали активних протонів ОН та NH-груп у спектрах не проявляються. За результатами фармакологічного скринінгу виявлені речовини, наприклад, 3-{[(6-метилпіридиніум-2-іл)аміно]карбоніл}-2,2-діоксо-1H-2,1-бензотіазин-4-олат, які перевищують за аналгетичною активністю Піроксикам. Однозначно встановлено, що видалення 1-N-метильної групи зі структури 4-гідрокси-1-метил-N-(піридин-2-іл)-2,2-діоксо-1H-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксамідів у цілому призводить до помітного зниження аналгетичних властивостей і може бути визнане недоцільним

Поліморфізм та аналгетична активність N-(3-піридилметил)-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбоксаміду

The advanced study of the analgesic activity of N-(3-pyridylmethyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxamide selected by the results of the primary pharmacological screening as the leading structure has revealed a significant change in anesthetic properties in different samples of this compound. Since the substance under study was not soluble in water, and animals received it orally as a thin aqueous suspension, the most likely cause of the effect observed was thought to be the changes in the crystalline structure of N-(3-pyridylmethyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxamide occurring in it under the influence of external factors. This assumption has been fully confirmed by the thorough microscopic investigation of righ – and low-active samples, as well as more objective data, the methods of powder and single crystal X-ray diffraction analysis. Thus, in particular, it has been found that with all the variety of crystalline and amorphous forms included in the samples studied their qualitative composition appeared to be quite similar. At the same time the quantitative content of some of the phases varies greatly, and obviously, it was the factor determining the size of the analgesic effect.Расширенное изучение анальгетической активности N-(3-пиридилметил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксамида, отобранного по результатам первичного фармакологического скрининга в качестве структуры-лидера, выявило существенное изменение обезболивающих свойств у разных образцов этого соединения. Поскольку испытуемое вещество не растворимо в воде и подопытным животным вводилось перорально в виде тонкой водной суспензии, то наиболее вероятной причиной обнаруженного эффекта посчитали изменения кристаллического строения N-(3-пиридилметил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксамида, происходящие в нем под воздействием внешних факторов. Это предположение полностью подтвердилось тщательным микроскопическим исследованием высоко- и низкоактивного образцов, а также более объективными данными, полученными методами порошкового и монокристаллического рентгеноструктурного анализа. Так, в частности, установлено, что при всем многообразии кристаллических и аморфных форм, входящих в изучаемые образцы, их качественный состав оказался довольно схожим. В то же время количественное содержание некоторых фаз сильно различается, что, очевидно, и послужило определяющим для величины анальгетического эффекта фактором.Розширене вивчення аналгетичної активності N-(3-піридилметил)-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбоксаміду, відібраного за результатами первинного фармакологічного скринінгу як структури-лідера, виявило суттєву зміну знеболюючих властивостей у різних зразків цієї сполуки. Оскільки досліджувана речовина нерозчинна у воді і піддослідним тваринам вводилась перорально у вигляді тонкої водної суспензії, то найбільш ймовірною причиною виявленого ефекту визнали зміни кристалічної будови N-(3-піридилметил)-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбоксаміду, які відбуваються у ньому під впливом зовнішніх факторів. Це припущення повністю підтвердилось ретельним мікроскопічним дослідженням високо- та низькоактивного зразків, а також більш об’єктивними даними, одержаними методами порошкового і монокристалічного рентгеноструктурного аналізу. Так, зокрема, встановлено, що при всьому розмаїтті кристалічних та аморфних форм, що входять у досліджувані зразки, їх якісний склад виявився доволі схожим. В той же час кількісний вміст деяких фаз сильно розрізняється, що, очевидно, й послужило визначальним фактором для величини аналгетичного ефекту

Синтез і біологічні властивості 3-(3-циклоалкілкарбамоїл-4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигід- рохінолін-1-іл)пропанових кислот та їх нітрилів

Based on the generally recognized in modern medical chemistry methodology of the chemical modification of substances, which are promising in the pharmacological respect, the preparative methods for their obtaining have been suggested and the synthesis of a series of new 3-(3-cycloalkylcarbamoyl-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-1-yl)propanoic acids and their nitriles has been carried out. At the same time the alternatives of the synthesis of both intermediate cycloalkylamides of 4-hydroxy-2-oxo-1-(2-cyanoethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid and final quinolinylpropanoic acids are considered. It has been demonstrated that in the first case the choice of one or another method is determined by the physical characteristics of amine. So, it is expedient to perform amidation of ethyl 1-(2-cyanoethyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylate with low boiling cycloalkylamines by the excess of amine in boiling alcohol, whereas with high boiling or crystalline amines thermolysis of equimolar amounts of reagents is more preferable. Transformation of quinolinylpropionitriles obtained into the corresponding quinolinylpropanoic acids without destruction of cycloalkylamide moieties can be performed by long-term heating in the mixture of hydrochloric and acetic acids with the low content of water. However, as the experiments carried out show, alkaline hydrolysis being more available and simple in its performance is suitable for the given trasformation. Thus, undesirable destruction of cycloalkylamide groupings occurs to only a small extent, and it can be neglected. The peculiarities of NMR 1H spectra of the compounds synthesized allowing to control easily the course of both side and planned reactions are discussed. Using standard screening models the analgesic and diuretic properties of all substances obtained have been studied. It has been found that transfer from 3-(3-R-carbamoyl-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-1-yl)propanoic acids and nitriles with alkyl substituents in the amide moieties to their cyclic analogues with the same number of carbon atoms does not lead to increase in the biological activity, and therefore, it is unpractical.Руководствуясь общепризнанной в современной медицинской химии методологией химической модификации положительно проявивших себя в фармакологическом отношении веществ, мы предложилипрепаративные методы получения и осуществления синтеза серии новых 3-(3-циклоалкилкарбамоил-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолинил-1-ил)пропановых кислот и их нитрилов. При этом рассмотрены альтернативные варианты синтеза как промежуточных циклоалкиламидов 4-гидрокси-2-оксо-1-(2-цианоэтил)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, так и конечных хинолинилпропановых кислот. Показано, что в первом случае выбор того или иного метода определяется физическими характеристиками амина. Так, амидирование этилового эфира 4-гидрокси-2-оксо-1-(2-цианоэтил)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты легкокипящими циклоалкиламинами целесообразно проводить избытком амина в кипящем спирте, тогда как с высококипящими или кристаллическими аминами более предпочтительным является термолиз эквимолярных количеств реагентов. Трансформацию полученных хинолинил-пропионитрилов в соответствующие хинолинилпропановые кислоты без деструкции циклоалкиламидных фрагментов можно осуществить длительным нагреванием в смеси хлористоводородной и уксусной кислот с низким содержанием воды. Но как показали проведенные нами эксперименты, для указанного превращения вполне подходит более доступный и простой в исполнении щелочной гидролиз. Нежелательное разрушение циклоалкиламидных группировок при этом происходит настолько в незначительной степени, что им можно пренебречь. Обсуждаются особенности спектров ЯМР 1Н синтезированных соединений, позволяющие легко контролировать протекание как побочных, так и запланированных реакций. С использованием стандартных скрининговых моделей изучены анальгетические и диуретические свойства всех полученных веществ. Установлено, что переход от 3-(3-R-карбамоил-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-1-ил)пропановых кислот и нитрилов с алкильными заместителями в амидных фрагментах к их циклическим аналогам с тем же количеством атомов углерода не приводит к усилению биологической активности и поэтому нецелесообразен.Керуючись загальновизнаною у сучасній медичній хімії методологією хімічної модифікації речовин, що позитивно виявили себе у фармакологічному відношенні, запропоновані препаративні методи одержання та здійснено синтез серії нових 3-(3-циклоалкілкарбамоїл-4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолініл-1-іл)пропанових кислот та їх нітрилів. При цьому розглянуті альтернативні варіанти синтезу як проміжних циклоалкіламідів 4-гідрокси-2-оксо-1-(2-ціаноетил)-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти, так і кінцевих хінолінілпропанових кислот. Показано, що в першому випадку вибір того чи іншого методу визначається фізичними характеристиками аміну. Так, амідування етилового естеру 4-гідрокси-2-оксо-1-(2-ціаноетил)-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти легкокиплячими циклоалкіламінами доцільно проводити надлишком аміну в киплячому спирті, тоді як з висококиплячими чи кристалічними амінами кращим є термоліз еквімолярних кількостей реагентів. Трансформацію одержаних хінолінілпропіонітрилів у відповідні хінолінілпропанові кислоти без деструкції циклоалкіламідних фрагментів можна здійснити тривалим нагріванням в суміші хлористоводневої та оцтової кислот з низьким вмістом води. Але як показали проведені нами експерименти, для означеного перетворення цілком підходить більш доступний і простий у виконанні лужний гідроліз. Небажане розкладання циклоалкіламідних угрупувань при цьому відбувається настільки в незначній мірі, що ним можна знехтувати. Обговорені особливості спектрів ЯМР 1Н синтезованих сполук, які дозволяють легко контролювати перебіг як побічних, так і запланованих реакцій. З використанням стандартних скринінгових моделей вивчені аналгетичні та діуретичні властивості всіх одержаних речовин. Встановлено, що перехід від 3-(3-R-карбамоїл-4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-1-іл)пропанових кислот та нітрилів з алкільними замісниками в амідних фрагментах до їх циклічних аналогів з тією ж кількістю атомів вуглецю не призводить до посилення біологічної активності і тому недоцільний

Будова і біологічні властивості (4-гідрокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-іл)оц- тової кислоти та її естерів

Continuing the search of new effective and safe means for pain relief in the range of different derivatives of 4-hydroxyquinoline-2-ones (4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)acetic acid and series of its alkyl esters have been involved in the objects of our research. All pharmacological experiments in studying the anti-inflammatory and analgesic activity of the compounds synthesized have been carried out in white mice using standard screening models – «carrageenan edema» and «acetic acid writhing», respectively. Compounds that are not inferior to the anti-exudative and analgesic action of the known non-steroidal anti-inflammatory drug Diclofenac have been identified. In addition, the important structural and biological regularities, which are of interest for further research as a starting basis have been found. With the help of X-ray analysis the peculiarities of the spatial structure of some products synthesized have been studied. A detailed comparative analysis of X-ray diffraction data of the most active analgesics identified among the tested substances – methyl (4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl) acetate and its ethyl analogue has been performed. It is instrumentally confirmed that these two compounds have a substantially identical spatial structure, the same type of the intermolecular hydrogen bonds system and the same crystalline packing. However, they exhibit an analgesic effect approximately of the same level, but vary greatly in intensity of their anti-inflammatory properties. According to the results of the comprehensive analytical and biological studies the conclusion has been made that for all its undoubted importance the crystalline structure of substances is not the only factor that has a significant impact on their pharmacological properties.Продолжая поиск новых эффективных и безопасных средств борьбы с болью в ряду разнообразных производных 4-гидроксихинолин-2-онов, в круг изучаемых нами объектов были вовлечены (4-гидрокси-1- метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)уксусная кислота и серия ее сложных алкиловых эфиров. Все фармакологические эксперименты по изучению противовоспалительной и анальгетической активности синтезированных веществ были поставлены на белых мышах с использованием стандартных скрининговых моделей – «каррагениновый отек» и «уксуснокислые корчи» соответственно. Выявлены соединения, не уступающие в антиэкссудативном и обезболивающем действии известному нестероидному противовоспалительному средству – диклофенаку. Кроме того, обнаружены важные структурно-биологические закономерности, представляющие интерес для дальнейших поисковых исследований в качестве исходного базиса. С помощью рентгеноструктурного анализа изучены особенности пространственного строения некоторых синтезированных продуктов. Проведен детальный сравнительный анализ рентгендифракционных данных наиболее активных анальгетиков, выявленных среди подвергнутых тестированию веществ – метил-(4-гидрокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)ацетата и его этильного аналога. Инструментально доказано, что эти два соединения имеют практически идентичное пространственное строение, однотипную систему межмолекулярных водородных связей и одинаковую кристаллическую упаковку. При этом они проявляют обезболивающий эффект приблизительно одного уровня, однако сильно различаются по выраженности оказываемых противовоспалительных свойств. По результатам проведенного комплексного аналитико-биологического исследования сделан вывод о том, что при всей своей безусловной важности кристаллическое строение веществ – это далеко не единственный фактор, оказывающий существенное влияние на их фармакологические свойства.Продовжуючи пошук нових ефективних та безпечних засобів боротьби з болем у ряду різноманітних похідних 4-гідроксихінолін-2-онів, до кола досліджуваних об’єктів, нами були залучені (4-гідрокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-іл)оцтова кислота та серія її алкілових естерів. Усі фармакологічні експерименти з вивчення протизапальної та аналгетичної активності синтезованих речовин були поставлені на білих мишах з використанням стандартних скринінгових моделей – «карагеніновий набряк» та «оцтовокислі корчі» відповідно. Виявлені сполуки, що за антиексудативною та знеболюючою дією не поступаються відомому нестероїдному протизапальному засобу – диклофенаку. Крім того, знайдені важливі структурно-біологічні закономірності, що представляють інтерес для подальших пошукових досліджень як вихідний базис. За допомогою рентгеноструктурного аналізу вивчені особливості просторової будови деяких синтезованих продуктів. Проведено детальний порівняльний аналіз рентгендифракційних даних найбільш активних аналгетиків, виявлених серед підданих тестуванню речовин – метил-(4-гідрокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-іл)ацетату та його етильного аналога. Інструментально доведено, що ці дві сполуки мають практично ідентичну просторову будову, однотипну систему міжмолекулярних водневих зв’язків та однакову кристалічну упаковку. При цьому вони проявляють знеболюючий ефект приблизно одного рівня, але сильно відрізняються за виразністю спричинених протизапальних властивостей. За результатами проведеного комплексного аналітико-біологічного дослідження зроблено висновок про те, що при всій своїй безумовній важливості кристалічна будова речовин – це далеко не єдиний фактор, що суттєво впливає на їхні фармакологічні властивості

Синтез та біологічна активність трифторометилзаміщених анілідів 4-гідрокси-2,2-діоксо-1Н-2λ6,1-бензотіазин-3-карбонових кислот

In order to reveal the regularities of the “structure – biological activity” relationship by interaction of esters of 1-R-4-hydroxy-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazin-3-carboxylic acids and trifluoromethyl substituted anilines in boiling xylene with good yields and purity the corresponding N-aryl-4-hydroxy-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazin-3-carboxamides have been synthesized. The structure of the compounds obtained has been confirmed by the data of elemental analysis and NMR 1Hspectroscopy. It has been shown that the presence of trifluoromethyl groups having the powerful electron-withdrawing properties affects the position of signals of the aniline moiety protons: comparing to the spectra of the model methyl derivatives they undergo a significant paramagnetic shift. According to the results of the pharmacological studies conducted it has been found that the replacement of methyl groups in the anilide moiety of 1-R-4-hydroxy-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazin-3-carboxamides to trifluoromethyl has a different effect on their analgesic activity, which can remain at the original level, be completely lost or significantly increase. However, N-aryl-4-hydroxy-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazin-3-carboxamides definitely lose the ability to influence in any way on the excretory renal function after this chemical modification.С целью выявления закономерностей связи «структура – биологическая активность» взаимодействием сложных эфиров 1-R-4-гидрокси-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоновых кислот и трифторметилзамещенных анилинов в кипящем ксилоле с хорошими выходами и чистотой синтезированы соответствующие N-арил-4-гидрокси-2,2-диоксо-1Н-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамиды. Строение полученных соединений подтверждено данными элементного анализа и спектроскопии ЯМР 1Н. Показано, что присутствие обладающих мощными электроноакцепторными свойствами трифторметильных групп сказывается на положении сигналов протонов анилидных фрагментов – по сравнению со спектрами модельных метильных производных они претерпевают существенный парамагнитный сдвиг. По результатам проведенных фармакологических испытаний найдено, что замена метильных групп в анилидном фрагменте 1-R-4-гидрокси-2,2-диоксо-1Н-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамидов на трифтор-метильные по-разному влияет на их анальгетическую активность, которая может оставаться на исходном уровне, полностью теряться или значительно усиливаться. А вот способность влиять каким-либо образом на мочевыделительную функцию почек N-арил-4-гидрокси-2,2-диоксо-1Н-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамиды после указанной химической модификации однозначно утрачивают.З метою виявлення закономірностей зв’язку «структура – біологічна активність» взаємодією естерів 1-R-4-гідрокси-2,2-діоксо-1H-2λ6,1-бензотіазин-3-карбонових кислот та трифторометилзаміщених анілінів у киплячому ксилолі з добрими виходами і чистотою синтезовані відповідні N-арил-4-гідрокси- 2,2-діоксо-1Н-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксаміди. Будова одержаних сполук доведена даними елементного аналізу та спектроскопії ЯМР 1Н. Показано, що присутність трифторометильних груп, які виявляють сильні електроноакцепторні властивості, позначається на положенні сигналів протонів анілідних фрагментів – порівняно зі спектрами модельних метильних похідних вони піддаються суттєвому парамагнітному зсуву. За результатам проведених фармакологічних випробовувань знайдено, що заміна метильних груп в анілідному фрагменті 1-R-4-гідрокси-2,2-діоксо-1Н-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксамідів на трифторометильні по-різному впливає на їх аналгетичну активність, яка може залишатися на вихідному рівні, повністю втрачатися або ж значно посилюватися. А ось здатність впливати будь-яким чином на сечовидільну функцію нирок N-арил-4-гідрокси-2,2-діоксо-1Н-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксаміди після зазначеної хімічної модифікації однозначно втрачають

Модифікація карбоксильної групи як метод посилення діуретичних властивостей 2-карбоксіаніліду 7-гідрокси-5-оксо-2,3-дигідро-1н,5н-піридо[3,2,1-ij]хінолін-6-карбонової кислоти

The intensive and purposeful search of fundamentally new diuretics conducted by our research laboratory among the derivatives of 4-hydroxyquinolin-2-ones has found 7-hydroxy-5-oxo-2,3-dihydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij] quinoline-6-carboxylic acid 2-carboxyanilide as an intermediate lead compound. The basis for it is a high diuretic activity and a low toxicity of this substance. However, a free carboxylic group, which is often conductive to appearance of an extremely undesirable ulcerogenic action in relation to the gastro-intestinal tract, can be a serious obstacle for using the given compound as a drug. That is why we attempted to block the carboxylic group of 2-carboxyanilide by one of the known methods. For this purpose the methodology of both classical and non-classical bioisosteric replacements has been used. When conducting the synthetic part of the research the alternative ways of close structural analogues of the basic molecule were considered. As a result the optimal method for their obtaining has been offered; it differs by the minimal time costs and preparative high yields and purity of the target products. The structure of all substituted 7-hydroxy-5-oxo-2,3-dihydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij] quinoline-6-carboxanilides synthesized has been confirmed by the data of elemental analysis, counter synthesis and NMR 1Н spectra. The primary pharmacological screening in studying the effect of the compounds obtained on the excretory function of the kidneys has been carried out in white outbread rats using the standard method. The testing has been performed in parallel and in comparison with Hydrochlorothiazide, as well as the abovementioned 2-carboxyanilide. It has been determined that some compounds under study in the dose of 10 mg/kg when introduced orally exceed not only Hydrochlorothiazide, but the basic molecule as well. By the results of the experiments carried out the structural and biological regularities that are important for further research have been found. As a new lead compound 7-hydroxy-5-oxo-2,3-dihydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]quinoline-6-carboxylic acid 2-carbamoylanilide has been suggested. It has no free COOH-group and, therefore, is not capable of having an great effect on the gastro-intestinal tract.Интенсивный и целенаправленный поиск принципиально новых диуретиков, проводимый нашей лабораторией среди производных 4-гидроксихинолин-2-онов, в качестве промежуточной структуры-лидера выявил 2-карбоксианилид 7-гидрокси-5-оксо-2,3-дигидро-1Н,5Н-пиридо[3,2,1-ij]хинолин-6-карбоновой кислоты. Основанием для этого послужили высокая диуретическая активность и низкая токсичность этого вещества. Однако серьезным препятствием на пути его применения в качестве лекарственного препарата может стать свободная карбоксильная группа, очень часто способствующая появлению крайне нежелательного по отношению к желудочно-кишечному тракту ульцерогенного действия. Поэтому нами предпринята попытка заблокировать карбоксильную группу 2-карбоксианилида одним из известных методов. Для этого использована методология как классических, так и неклассических биоизостерических перемещений. При выполнении синтетической части работы рассмотрены альтернативные пути синтеза близких структурных аналогов базовой молекулы, в результате чего предложен оптимальный метод их получения, отличающийся минимальными затратами времени, а также препаративно высокими выходами и чистотой целевых продуктов. Строение всех синтезированных замещенных 7-гидрокси-5-оксо-2,3-дигидро-1Н,5Н-пиридо[3,2,1-ij]хинолин-6-карбоксанилидов подтверждено данными элементного анализа, встречным синтезом и спектрами ЯМР 1Н. Первичный фармакологический скрининг по изучению влияния полученных соединений на мочевыделительную функцию почек осуществлен на белых беспородных крысах по стандартной методике. Тестирование проведено параллельно и в сравнении с Гидрохлортиазидом и упомянутым выше 2-карбоксианилидом. Установлено, что некоторые из исследуемых соединений в дозе 10 мг/кг при пероральном введении превосходят не только Гидрохлортиазид, но и базовую молекулу. По результатам проведенных экспериментов выявлены важные для последующих изысканий структурно-биологические закономерности. В качестве новой структуры-лидера предложен 2-карбамоиланилид 7-гидрокси-5-оксо-2,3-дигидро-1Н,5Н-пиридо[3,2,1-ij] хинолин-6-карбоновой кислоты, не имеющий свободной COOH-группы и, следовательно, уже не способный оказывать существенное негативное влияние на желудочно-кишечный тракт.Інтенсивний та цілеспрямований пошук принципово нових діуретиків, що проводиться нашою лабораторією серед похідних 4-гідроксихінолін-2-онів, як проміжну структуру-лідер виявив 2-карбоксіанілід 7-гідрокси-5-оксо-2,3-дигідро-1Н,5Н-піридо[3,2,1-ij]-хінолін-6-карбонової кислоти. Підставою для цього послужили висока діуретична активність і низька токсичність цієї речовини. Однак серйозною перешкодою на шляху його застосування як лікарського препарату може стати вільна карбоксильна група, яка дуже часто спричиняє появу вкрай небажаної по відношенню до шлунково-кишкового тракту ульцерогенної дії. Тому нами зроблена спроба заблокувати карбоксильну групу 2-карбоксіаніліду одним з відомих методів. Для цього використана методологія як класичних, так і некласичних біоізостеричних переміщень. При виконанні синтетичної частини роботи розглянуті альтернативні шляхи синтезу близьких структурних аналогів базової молекули, в результаті чого запропоновано оптимальний метод їх одержання, що відрізняється мінімальними затратами часу, а також препаративно високими виходами та чистотою цільових продуктів. Будова усіх синтезованих заміщених 7-гідрокси-5-оксо-2,3-дигідро-1Н,5Н-піридо[3,2,1-ij]хінолін-6-карбоксанілідів підтверджена даними елементного аналізу, зустрічним синтезом та спектрами ЯМР 1Н. Первинний фармакологічний скринінг з вивчення впливу одержаних сполук на сечовидільну функцію нирок здійснено на білих безпородних щурах за стандартною методикою. Тестування проведено паралельно і в порівнянні з Гідрохлортіазидом та згаданим вище 2-карбоксіанілідом. Встановлено, що деякі з досліджених речовин у дозі 10 мг/кг при пероральному введенні перевищують не тільки Гідрохлортіазид, але й базову молекулу. За результатами проведених експериментів виявлені важливі для подальших пошуків структурно-біологічні закономірності. Як нова структура-лідер запропонований 2-карбамоїланілід 7-гідрокси-5-оксо-2,3-дигідро-1Н,5Н-піридо[3,2,1-ij] хінолін-6-карбонової кислоти, який не має вільної COOH-групи і тому вже не здатен значною мірою негативно впливати на шлунково-кишковий тракт