Synapse Type-Dependent Expression of Calcium-Permeable AMPA Receptors

Calcium-permeable (CP) AMPA-type glutamate receptors (AMPARs) are known to mediate synaptic plasticity in several different interneuron (IN) types. Recent evidence suggests that CP-AMPARs are synapse-specifically expressed at excitatory connections onto a subset of IN types in hippocampus and neocortex. For example, CP-AMPARs are found at connections from pyramidal cells (PCs) to basket cells (BCs), but not to Martinotti cells (MCs). This synapse type-specific expression of CP-AMPARs suggests that synaptic dynamics as well as learning rules are differentially implemented in local circuits and has important implications not just in health but also in disease states such as epilepsy

Target-specific expression of presynaptic NMDA receptors in neocortical microcircuits.

Traditionally, NMDA receptors are located postsynaptically; yet, putatively presynaptic NMDA receptors (preNMDARs) have been reported. Although implicated in controlling synaptic plasticity, their function is not well understood and their expression patterns are debated. We demonstrate that, in layer 5 of developing mouse visual cortex, preNMDARs specifically control synaptic transmission at pyramidal cell inputs to other pyramidal cells and to Martinotti cells, while leaving those to basket cells unaffected. We also reveal a type of interneuron that mediates ascending inhibition. In agreement with synapse-specific expression, we find preNMDAR-mediated calcium signals in a subset of pyramidal cell terminals. A tuned network model predicts that preNMDARs specifically reroute information flow in local circuits during high-frequency firing, in particular by impacting frequency-dependent disynaptic inhibition mediated by Martinotti cells, a finding that we experimentally verify. We conclude that postsynaptic cell type determines presynaptic terminal molecular identity and that preNMDARs govern information processing in neocortical columns

Expression of ionotropic glutamate receptors in neocortical microcircuits

Synaptic transmission as well as the constant reorganization of connections between neurons — known as synaptic plasticity — depend on the composition of synaptic ion channels and receptors. At excitatory connections onto excitatory cells, NMDA receptors play a critical role in long-term plasticity. Upon glutamate binding, NMDA receptors allow the entry of calcium into postsynaptic compartments, which initiates a cascade of reactions leading to the strengthening of the connection. Because postsynaptic NMDA receptors are only open when the postsynaptic cell is depolarized and the presynaptic cell has released glutamate, NMDA receptors act as coincidence detectors. The complexity of the neocortical circuitry and the diversity of the inhibitory neuron population make it difficult to study the plasticity of a precise, well-defined synapse type involving inhibitory neurons. As a consequence, plasticity of excitatory connections onto inhibitory neurons has been less studied and seems more variable, not always requiring NMDA receptors. Indeed, some inhibitory neuron types in the hippocampus, amygdala and cerebellum express little, if any, NMDA receptors. Yet synapses onto these interneurons undergo plasticity, and there is evidence that the calcium required to trigger this plasticity may arise from calcium-permeable AMPA receptors. The gating properties of calcium-permeable AMPA receptors are almost opposite to that of NMDA receptors: calcium-permeable AMPA receptors are open at negative membrane potentials but are closed at positive. Indeed, this may explain why synaptic plasticity in interneurons often is quite different. However, the precise expression pattern of calcium-permeable AMPA receptors in neocortical inhibitory neurons remains poorly studied, perhaps due to the challenge posed by their clear identification. Here, we combined multiple whole-cell recordings with uncaging and two-photon laser-scanning microscopy to determine the pattern of expression of calcium permeable AMPA receptors and NMDA receptors in two major neocortical layer 5 inhibitory neuron types: basket and Martinotti cells. We found that excitatory connections onto basket but not onto Martinotti cells expressed calcium-permeable AMPA receptors. Combining computer modeling and dynamic clamp recordings, we showed that the presence of calcium-permeable AMPA receptors may help sharpen response latencies and durations in basket cells. Moreover, we previously demonstrated that presynaptic NMDA receptors are specifically expressed at excitatory connections onto Martinotti cells but not onto basket cells. Finally, we explored the possible consequences of synapse specific expression of AMPA and NMDA receptors for long-term synaptic plasticity. My work will help determine how and why plasticity differs between inhibitory neuron types and it will improve our understanding of information processing in neocortical microcircuits.La transmission synaptique, mais aussi le développement et la réorganisation constante des circuits nerveux, ou plasticité synaptique, dépendent de la composition en récepteurs et canaux ioniques des éléments pré et postsynaptiques. Notamment, au niveau des connexions entre neurones excitateurs les récepteurs NMDA jouent un rôle fondamental dans l'induction de la plasticité à long terme, qui elle même sous-tend théoriquement l'apprentissage et la mémoire en permettant l'entrée de calcium dans la cellule postsynaptique, activant une cascade de signalisation aboutissant au renforcement de la connexion. Etant donné que les récepteurs NMDA sont ouverts lors de la combinaison d'une dépolarisation postsynaptique et de la libération présynaptique de glutamate, ils jouent le rôle de détecteurs de coïncidence aux synapses excitatrices. La complexité des circuits du neocortex ainsi que la grande diversité de neurones inhibiteurs qui s'y trouve rendent leur étude difficile. La plasticité des connections excitatrices sur les neurones inhibiteurs est de fait moins bien connue mais il est clair qu'elle varie avec le type cellulaire et dans certains cas ne requière pas de récepteurs NMDA. En effet, certains neurones inhibiteurs de l'hippocampe, de l'amygdale ou encore du cervelet expriment très peu voir aucun récepteur NMDA. Le calcium nécessaire à l'induction de plasticité pourrait provenir de récepteurs AMPA perméables au calcium, mais le pattern d'expression de ces récepteurs par les différents types de neurones inhibiteurs n'est pas clairement établi, notamment du fait de leur diversité et de la difficulté à les distinguer. Ici, nous avons combinés des enregistrements quadruples en configuration cellule-entière avec la microscopie 2-photons ainsi que le décageage optique de AMPA afin de déterminer l'expression des récepteurs AMPA perméables au calcium ainsi que des récepteurs NMDA aux synapses excitatrices sur deux type majeurs de neurones inhibiteurs néocorticaux : les cellules en panier et les cellules de Martinotti. Nous avons ainsi pu déterminer que les récepteurs AMPA perméables au calcium sont spécifiquement exprimés aux synapses sur les cellules en panier mais pas sur les cellules de Martinotti. La combinaison de modèle informatique et de d'enregistrements « dynamic clamp » nous a par ailleurs permis d'identifier une fonction possible des récepteurs dans les circuits de la couche 5 du neocortex. Nous avons par le passé démontré l'expression de récepteurs NMDA présynaptiques spécifiquement aux synapses sur les cellules de Martinotti mais pas celles sur les cellules en panier. Finalement, nous explorons les conséquences possibles de cette double expression spécifique de deux types majeurs de canaux ioniques sur la plasticité synaptique, en particulier la plasticité « spike-timing-dependent ». Au final, ces travaux aideront à déterminer comment et pourquoi la plasticité synaptique diffère d'un type de neurone inhibiteur à un autre et donc de mieux comprendre d'une part comment se forment les circuits néocorticaux, et d'autre part comment l'information est traitée dans ces réseaux