Nouvelles données en génétique chromosomique

Les méthodes modernes d’analyse du génome ont permis d’aborder des questions posées de longue date telles que les bases moléculaires des anomalies chromosomiques de structure ou la diathèse (prédisposition) aux aneuploïdies. L’architecture du génome révélée par le séquençage permet d’expliquer la récurrence de microremaniements par échange homologue non-allélique entre des répétitions segmentaires formées au cours de l’évolution des primates. Cette particularité structurale du génome a conduit à l’individualisation d’une nouvelle classe de maladies génétiques appelées désordres génomiques par opposition aux maladies géniques dues à des mutations intragéniques. L’étude de l’origine parentale et cellulaire des aneuploïdies éclaire d’un jour nouveau les mécanismes de contrôle de la méiose différents chez l’homme et chez la femme, ainsi que le rôle majeur de l’âge maternel et de la recombinaison pour la répartition méiotique correcte des chromosomes. Ces nouvelles données apportent des clés essentielles pour la compréhension des pathologies chromosomiques chez l’homme.Novel methods allowing to analyze the human genome make it possible to assess old questions such as the molecular basis of structural chromosome anomalies and the diathesis to aneuploidy. The architecture of the human genome as unravelled by the human genome sequencing project allows to explain the recurrence of microdeletions and microduplications caused by a non allelic homologous recombination involving segmental duplications created during the evolution of primates. This structural feature of the human genome is associated with a novel class of genetic diseases called genomic disorders as opposed to genetic diseases due to gene mutations. The study of the parental and cellular origin of aneuploidy shed new light on the different mechanisms controlling meiosis in man and woman. In addition it contributes to define the role of maternal age and genetic recombination on the behavior of chromosomes during meiosis. These new data greatly contribute to our understanding of human chromosomal diseases

Distal Xq duplication and functional Xq disomy

Distal Xq duplications refer to chromosomal disorders resulting from involvement of the long arm of the X chromosome (Xq). Clinical manifestations widely vary depending on the gender of the patient and on the gene content of the duplicated segment. Prevalence of Xq duplications remains unknown. About 40 cases of Xq28 functional disomy due to cytogenetically visible rearrangements, and about 50 cases of cryptic duplications encompassing the MECP2 gene have been reported. The most frequently reported distal duplications involve the Xq28 segment and yield a recognisable phenotype including distinctive facial features (premature closure of the fontanels or ridged metopic suture, broad face with full cheeks, epicanthal folds, large ears, small and open mouth, ear anomalies, pointed nose, abnormal palate and facial hypotonia), major axial hypotonia, severe developmental delay, severe feeding difficulties, abnormal genitalia and proneness to infections. Xq duplications may be caused either by an intrachromosomal duplication or an unbalanced X/Y or X/autosome translocation. In XY males, structural X disomy always results in functional disomy. In females, failure of X chromosome dosage compensation could result from a variety of mechanisms, including an unfavourable pattern of inactivation, a breakpoint separating an X segment from the X-inactivation centre in cis, or a small ring chromosome. The MECP2 gene in Xq28 is the most important dosage-sensitive gene responsible for the abnormal phenotype in duplications of distal Xq. Diagnosis is based on clinical features and is confirmed by CGH array techniques. Differential diagnoses include Prader-Willi syndrome and Alpha thalassaemia-mental retardation, X linked (ATR-X). The recurrence risk is significant if a structural rearrangement is present in one of the parent, the most frequent situation being that of an intrachromosomal duplication inherited from the mother. Prenatal diagnosis is performed by cytogenetic testing including FISH and/or DNA quantification methods. Management is multi-specialist and only symptomatic, with special attention to prevention of malnutrition and recurrent infections. Educational and rehabilitation support should be offered to all patients

Trisomie 21 : 50 ans entre médecine et science

Cinquante ans après la découverte de l’étiologie du syndrome de Down, la trisomie 21 reste le modèle d’étude des pathologies humaines résultant de la présence d’un chromosome, ou d’un segment de chromosome, en excès. Dans cette revue seront discutés principalement les mécanismes de survenue des aneuploïdies et les conséquences des déséquilibres de dosage génomique. L’étude des marqueurs génétiques a montré que la trisomie 21 résulte dans 90 % des cas d’une erreur au cours de la méiose maternelle. Environ 8 % des cas résultent d’une erreur paternelle et dans 2 % des cas il existe une non-disjonction mitotique postzygotique. La base biologique de l’effet de l’âge maternel reste largement inconnue. L’absence de recombinaison génétique entre chromosomes homologues ou la présence d’un échange en position télomérique sont deux facteurs de risque de non-disjonction observés chez la femme jeune. Avec l’élévation de l’âge maternel apparaissent des non-disjonctions liées à des échanges péricentromériques. L’étude des trisomies 21 partielles et des modèles murins, combinée aux progrès réalisés dans la connaissance de la carte physique et du transcriptome, a permis d’identifier des gènes directement ou indirectement impliqués dans la pathogénicité du syndrome de Down. La description récente de voies métaboliques contrôlées par les gènes DYRK1A et RCAN1 et pouvant être impliquées dans un grand nombre de processus biologiques et de phénotypes associés à la trisomie 21 permet d’envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques

Flat midface, mild ptosis, large ears with detached pinnae and short protruding upper lip are frequent findings

<p><b>Copyright information:</b></p><p>Taken from "Monosomy 18p"</p><p>http://www.ojrd.com/content/3/1/4</p><p>Orphanet Journal of Rare Diseases 2008;3():4-4.</p><p>Published online 19 Feb 2008</p><p>PMCID:PMC2265258.</p><p></p

Nouvelles données en génétique chromosomique

Les méthodes modernes d’analyse du génome ont permis d’aborder des questions posées de longue date telles que les bases moléculaires des anomalies chromosomiques de structure ou la diathèse (prédisposition) aux aneuploïdies. L’architecture du génome révélée par le séquençage permet d’expliquer la récurrence de microremaniements par échange homologue non-allélique entre des répétitions segmentaires formées au cours de l’évolution des primates. Cette particularité structurale du génome a conduit à l’individualisation d’une nouvelle classe de maladies génétiques appelées désordres génomiques par opposition aux maladies géniques dues à des mutations intragéniques. L’étude de l’origine parentale et cellulaire des aneuploïdies éclaire d’un jour nouveau les mécanismes de contrôle de la méiose différents chez l’homme et chez la femme, ainsi que le rôle majeur de l’âge maternel et de la recombinaison pour la répartition méiotique correcte des chromosomes. Ces nouvelles données apportent des clés essentielles pour la compréhension des pathologies chromosomiques chez l’homme