Селективне відновлення та окиснення 1-арил-5-арилсульфаніл-6-фенілпіперидин-2-онів

The work is devoted to investigation of reactions of selective reduction and oxidation of a new type of piperidine systems – trans-5-arylsulfanyl-6-phenylpiperidine-2-ones. It has been found that the use of the reduction system LiAlH4-AlCl3 onto 1,6-diphenyl-5-(4-tolyl)sulfanylpiperidine-2-one provided a selective reduction of the carbonyl group and formation of 3-(4-tolyl)sulfanyl-1,2-diphenylpiperidine isolated as a hydrochloride with the yield of 83%. At the same time, reduction of 1-aryl-5-phenylsulfanyl-6-phenylpiperidine-2-ones by Ni-Raney runs with decomposition of the phenylsulfanyl group and leads to 1-aryl-6-phenylpiperidine-2-ones. Processing the latest by LiAlH4 in the presence of AlCl3 gives 1-aryl-2-phenylpiperidines isolated as hydrochlorides with the yields of 85-88%. It should be noted that hydrogen peroxide in acetone oxidates the arylsulfanyl moiety of 5-arylsulfanyl-6-phenylpiperidine-2-ones to the arylsulfinyl group at room temperature. As a result, a mixture of diastereomeric 5 sulfinilderivatives is formed with almost the same content of each isomer differing by quantity of chemical shifts of protons at the chiral carbons. The selective oxidation of 1,6-diphenyl-5-arylsulfanylpyperidin-2-ones to the corresponding sulfones has been successfully conducted using oxone as an oxidizer in methanol solution. The composition of all compounds synthesized has been proven by elemental analysis and chromatomass-spectra, their structure has been confirmed by IR and 1H NMR (13C) spectroscopy.Работа посвящена исследованию реакций селективного восстановления и окисления нового типа пиперидиновых систем – транс-5-арилсульфанил-6-фенилпиперидин-2-онов. Установлено, что при действии на 1,6-дифенил-5-(4-толил)сульфанилпиперидин-2-он восстановительной системы LiAlH4-AlCl3 имеет место селективное восстановление карбонильной группы и образование 3-(4-толил)сульфанил-1,2-дифенилпиперидина, который был выделен с выходом 83% в виде гидрохлорида. При восстановлении 1-арил-5-фенилсульфанил-6-фенилпиперидин-2-онов никелем Ренея наблюдается отщепление фенилсульфанильной группы, что приводит к 1-арил-6-фенилпиперидин-2-онам, дальнейшая обработка которых LiAlH4 в присутствии AlCl3 дает 1-арил-2-фенилпиперидины, выделенные с выходами 85-88% в виде гидрохлоридов. При взаимодействии 5-арилсульфанил-6-фенилпиперидин-2-онов с пероксидом водорода в ацетоне при комнатной температуре арилсульфанильный фрагмент легко окисляется в сульфоксидный. В результате образуется диастереомерная смесь 5-сульфинилпроизводных из практически одинаковым содержанием каждого изомера, которые отличаются значением химических сдвигов протонов у хиральных атомов углерода. Селективное окисление 1,6-дифенил-5-арилсульфанилпиперидин-2-онов в соответствующие сульфоны осуществлено при использовании в качестве окислителя оксона в растворе метанола. Состав всех синтезированных соединений доказан элементным анализом и хроматомасс-спектрами, а структура подтверждена методами ИК и ЯМР 1Н (13С) спектроскопии.Робота присвячена дослідженню реакцій селективного відновлення та окиснення нового типу піперидинових систем – транс-5-арилсульфаніл-6-фенілпіперидин-2-онів. Встановлено, що при дії на 1,6-дифеніл-5-(4-толіл)сульфанілпіперидин-2-он відновлюючої системи LiAlH4-AlCl3 має місце селективне відновлення карбонільної групи і утворення 3-(4-толіл)сульфаніл-1,2-дифенілпіперидину, який був виділений з виходом 83% у вигляді гідрохлориду. При відновленні 1-арил-5-фенілсульфаніл-6-фенілпіперидин-2-онів нікелем Ренея спостерігається відщеплення фенілсульфанільної групи, що приводить до 1-арил-6-фенілпіперидин-2-онів, подальша обробка яких LiAlH4 в присутності AlCl3 дає 1-арил-2-фенілпіперидини, виділені із виходами 85-88% у вигляді гідрохлоридів. При взаємодії 5-арилсульфаніл-6-фенілпіперидин-2-онів із пероксидом водню в ацетоні при кімнатній температурі арилсульфанільний фрагмент легко окиснюється до сульфоксидного.В результаті утворюється діастереомерна суміш 5-сульфінілпохідних із практично однаковим вмістом кожного ізомера, які наочно відрізняються за величиною хімічних зсувів протонів біля хіральних атомів вуглецю. Методом дробної кристалізації отримана суміш була розділена на індивідуальні ізомери. Селективне окиснення 1,6-дифеніл-5-арилсульфанілпіперидин-2-онів у відповідні сульфони здійснено при використанні як окисника оксону в розчині метанолу. Склад усіх синтезованих сполук доведено елементним аналізом і хроматомас-спектрами, а структура підтверджена методами ІЧ та ЯМР 1Н (13С) спектроскопії

Гетероциклізації амідів алкенілкарбонових кислот

The latest published data on heterocyclization of amides of alkenylcarboxylic acids have been systematized. It has been proven that the electrophilic intramolecular cyclization reaction of functionally substituted olefins opened in the 70s of the last century is a convenient way of constructing different oxygen-, nitrogen- and sulfurcontaining heterocyclic compounds. It has been noted that anilides of unsaturated carboxylic acids as bifunctional nucleophilic systems containing alkenyl and aminocarbonyl functions are useful models to study the electrophilic cyclization reaction, which leads to formation of O- and N-containing heterocycles (lactones and lactams). The last of them belong to the important types of compounds used as key blocks in the synthesis of biologically ctive alkaloids and their analogues, pharmaceutical and agrochemical products. The effective approaches to the synthesis of new types of functionalized lactones and lactams have been developed; amides of 3-butenoic, 4-pentenoic and 5-hexenoic acids are often used as substrates for their design. Along with classical methods of synthesis of lactones and lactams the literary sources relating to the use of original catalytic electrophilic systems (Nolan, Grubbs, Hoveyda), the metathesis reaction and radical processes in regio- and stereoselective cyclization of amides under mild conditions have been analyzed and summarized in the article. The synthetic versions considered are general in nature and allow to perform the targeted functionalization of O-, N-, S-containing heterocyclic small and medium-sized systems along with the cyclization processes.Систематизированы новейшие литературные данные по гетероциклизации амидов алкенилкарбоновых кислот. Обосновано, что открытая в 70-х годах прошлого века реакция электрофильной внутримолекулярной циклизации функционально замещенных олефинов является удобным способом конструирования разнообразных кислород-, азот- и серосодержащих гетероциклических соединений. Констатировано, что анилиды ненасыщенных карбоновых кислот как бицентровые нуклеофильные системы, содержащие алкенильную и аминокарбонильную функции, являются удобными моделями для изучения реакции электрофильной циклизации, которая приводит к образованию О- и N-содержащих гетероциклов (лактонов и лактамов). Последние относятся к важным типам соединений, используемых в качестве ключевых блоков в синтезе биологически активных алкалоидов и их аналогов, фармацевтических и агрохимических препаратов. Раскрыты эффективные подходы к синтезу новых типов функционализированных лактонов и лактамов, субстратами для конструирования которых чаще всего выступают амиды 3-буеновой, 4-пентеновой и 5-гексеновой кислот. Наряду с классическими методами синтеза лактонов и лактамов в поданном обзоре проанализированы, обобщены и систематизированы литературные данные, касающиеся использования оригинальных каталитических электрофильных систем (Ховейда, Граббса, Нолана), реакции метатезиса, а также радикальных процессов в регио- и стереоселективных циклизациях амидов в мягких условиях. Рассмотренные синтетические варианты носят общий характер и позволяют наряду с процессами циклизации осуществлять направленную функционализацию O-, N-, S-содержащих малых и средних гетероциклических систем.Систематизовані новітні літературні дані щодо гетероциклізації амідів алкенілкарбонових кислот. Обгрунтовано, що відкрита у 70-х роках минулого століття реакція електрофільної внутрішньомолекулярної циклізації функціонально заміщених олефінів є зручним способом конструювання різноманітних кисне-, азото- та сірковмісних гетероциклічних сполук. Констатовано, що аніліди ненасичених карбонових кислот як біцентрові нуклеофільні системи, що містять алкенільну та амінокарбонільну функції, є зручними моделями для вивчення реакції електрофільної циклізації, яка приводить до утворення О- та N-вмісних гетероциклів (лактонів та лактамів). Останні відносяться до важливих типів сполук, які використовуються як ключові блоки у синтезі біологічно активних алкалоїдів та їх аналогів, фармацевтичних і агрохімічних препаратів. Розкриті ефективні підходи до синтезу нових типів функціоналізованих лактонів та лактамів, субстратами для конструювання яких найчастіше виступають аміди 3-бутенової, 4-пентенової та 5-гексенової кислот. Поряд із класичними методами синтезу лактонів та лактамів в поданому огляді проаналізовано, узагальнено та систематизовано літературні джерела, які стосуються використання оригінальних каталітичних електрофільних систем (Ховейда, Граббса, Нолана), реакції метатезису, а також радикальних процесів у регіо- та стереоселективних циклізаціях амідів у м’яких умовах. Розглянуті синтетичні варіанти носять загальний характер і дозволяють поряд із процесами циклізації здійснювати спрямовану функціоналізацію O-, N-, S-вмісних малих та середніх гетероциклічних систем

Cинтез 1,5-діарил-4-арилтіопіролідин-2-онів реакцією арилсульфенілювання N-ариламідів стирилоцтової кислоти

The role of the electrophilic intramolecular cyclization (EIC) reaction of unsaturated carboxylic acid amides has been described for the design of arylthio-containing lactams and lactones. In order to identify the effect of the styryl moiety on regioselectivity of the electrophilic intramolecular cyclization process styryl acetic acid amides with electron-donating substituents in para-position of the styryl moiety have been studied. It has been found that these compounds react with phenyl and p-tolylsulfenylchlorides in nitromethane in the presence of lithium perchlorate as a “doping additive” to form 1,5-diaryl-4-arylthiopyrrolidin-2-ones with the yield of 60-66%. It is most likely that the reaction found includes the formation of the episulfonium cation stabilized by the perchlorate-anion followed by 5-endo-cyclization onto the nitrogen atom of the amide group. The structure of the compounds synthesized has been confirmed by their spectral parameters. In particular, the IR-spectra contain strong absorption bands C=O at 1703-1703 cm-1, and 1H NMR-spectra of the compounds obtained are characterized by two protons multiple shifts of the H3 pyrrolidine ring at 2.52-2.64 and 3.08-3.22 ppm, respectively, H4 proton multiple shifts at 3.61-3.76 ppm and H5 at 4.99-5.09 ppm. Formation of the pyrrolidine ring as a result of cyclization has been reliably proven by 13C NMR-spectra with the typical signals of carbon atoms: C3 (37 ppm), C4 (48 ppm), C5 (69 ppm) and C2 (172 ppm).Подчеркнута роль реакции электрофильной внутримолекулярной циклизации (ЭВЦ) амидов непредельных карбоновых кислот для построения сульфанилсодержащих лактамных и лактонных структур. С целью выявления влияния стирильного фрагмента на региоселективность процесса ЭВЦ исследован ряд анилидов стирилуксусных кислот с донорными заместителями в пара-положении арильного ядра. Установлено, что указанные соединения реагируют с фенил- и пара-толилсульфенилхлоридами в среде нитрометана в присутствии эквимолярного количества перхлората лития как «допинг-добавки» с образованием 1,5-диарил-4-арилтиопирролидин-2-онов с выходами 60-66%. Наиболее вероятно, что найденная реакция реализуется по схеме образования стабилизированного перхлорат-анионом эписульфониевого катиона с последующей 5-эндо-циклизацией на атом азота амидной группы. Структура синтезированных соединений подтверждена их спектральными параметрами. В частности, в ИК-спектрах присутствуют интенсивные полосы поглощения групп С=О при 1703-1705 см-1. Спектры ЯМР 1Н характеризуются двумя мультиплетами протонов Н3 пирролидинового цикла соответственно при 2.52-2.64 и 3.08-3.22 м.ч., а также мультиплетами протонов Н4 при 3.61-3.76 м.д. и Н5 при 4.99-5.09 м.д. Формирование в результате циклизации пиридинового ядра надежно доказано спектрами ЯМР 13С с типичными сигналами атомов углерода: С3 (37 м.д.), С4 (48 м.д.), С5 (69 м.д.) и С2 (172 м.д.).Підкреслена роль реакції електрофільної внутрішньомолекулярної циклізації (ЕВЦ) амідів ненасичених карбонових кислот для побудови сульфаніловмісних лактамних та лактонних структур. З метою виявлення впливу стирильного фрагмента на регіоселективність процесу електрофільної внутрішньомолекулярної циклізації досліжено ряд анілідів стирилоцтових кислот із донорними замісниками в пара-положенні арильного ядра. Встановлено, що вказані сполуки реагують із феніл- та пара-толілсульфенілхлоридами в середовищі нітрометану в присутності еквімолярної кількості перхлорату літію як «допінг-добавки» із утворенням 1,5-діарил-4-арилтіопіролідин-2-онів із виходами 60-66%. Найвірогідніше, що знайдена реакція реалізується за схемою утворення стабілізованого перхлорат-аніоном епісульфонієвого катіона із подальшою 5-ендо-циклізацією на атом азоту амідної групи. Cтруктура синтезованих сполук підтверджена їх спектральними параметрами. Зокрема, в ІЧ-спектрах присутні інтенсивні смуги поглинання груп С=О при 1703-1705 см-1. Спектри ЯМР 1Н характеризуються двома мультиплетами протонів Н3 піролідинового циклу відповідно при 2.52-2.64 та 3.08-3.22 м.ч., а також мультиплетами протонів Н4 при 3.61-3.76 м.ч. та Н5 при 4.99-5.09 м.ч. Формування в результаті циклізації піролідинового ядра надійно доведено спектрами ЯМР 13С із типовими сигналами атомів вуглецю: С3 (37 м.ч.), С4 (48 м.ч.), С5 (69 м.ч.) та С2 (172 м.ч.)

Синтез, протибактеріальна та протигрибкова дія нових 4-амінозаміщених піразоло[1,5-а]піразинів

Aim. To create a convenient preparative method for the synthesis of new 4-aminopirazolo[1,5-a] pyrazines derivatives and perform the screening of their antibacterial and antifungal properties.Results and discussion. It was determined that 4-chloropyrazolo[1,5-a]pyrazines selectively reacted with various alkylamines producing the corresponding 4-aminopyrazolo[1,5-a]pyrazines with high yields. The biological screening of the derivatives synthesized allowed us to identify compounds with the antibacterial and antifungal activity in the concentrations of 31.25-250 μg/ml.Experimental part. The new 4-aminopyrazolo[1,5-a]pyrazines derivatives were produced by the reaction of 4-chloropyrazolo[1,5-a]pyrazines with the primary and secondary alkylamines at room temperature or by refluxing in ethanol. The structures of the compounds synthesized were confirmed with 1H, 13C NMR-spectra and mass spectra. The results of the microbiological screening using a micromethod of double serial dilutions in a liquid nutrient medium showed that the compounds synthesized exhibited a moderate bactericidal activity.Conclusions. It has been found that the reaction of 4-chloropyrazolo[1,5-a]pyrazines with the primary and secondary alkylamines is a convenient method for the synthesis of aminopirazolo[1,5-a]pyrazines that exhibit a moderate antimicrobial activity against S. aureus 209, B. subtilis ATCC 6633, M. luteus ATCC 4698 (bacteria) and the antifungal activity against C. ablicans 669/1080 and C. krusei ATCC 6258 (fungi).Цель работы – создание препаративно удобного способа получения новых производных 4-аминопиразоло [1,5-a] пиразинов и скрининг их противобактериальных и противогрибковых свойств.Результаты и их обсуждение. Установлено, что 4-хлорпиразоло[1,5-a]пиразины селективно реагируют с разнообразными алкиламинами с образованием с высокими выходами соответствующих 4-аминопиразоло [1,5-a]пиразинов. Биологический скрининг синтезированных производных позволил выявить соединения с противобактериальной и противогрибковой активностью в концентрациях 31,25-250 мкг/мл.Экспериментальная часть. Взаимодействием 4-хлорпиразоло[1,5-a]пиразинов с первичными и вторичными алкиламинами при комнатной температуре или при кипячении в этаноле получены новые производные 4-хлорпиразоло[1,5-a]пиразинов, строение которых доказано методами ЯМР 1Н (13С) спектроскопии и хроматомасс-спектрометрии. Результаты микробиологического скрининга с использованием микрометода двухразовых серийных разбавлений в жидкой питательной среде показали, что синтезированные соединения обладают умеренным бактерицидным действием.Выводы. Найдено, что реакция 4-хлорпиразоло[1,5-a]пиразинов с первичными и вторичными алкиламинами является удобным методом синтеза аминопиразоло[1,5-a]пиразинов, которые проявляют умеренную противомикробную активность по отношению к бактериям S. aureus 209, B. subtilis ATCC 6633, M. luteus ATCC 4698 и грибов С. ablicans 669/1080 и С. krusei ATCC 6258.Мета роботи – створення препаративно зручного способу одержання нових похідних 4-амінопіразоло[1,5-a] піразинів та скринінг їх протибактеріальних і протигрибкових властивостей.Результати та їх обговорення. Встановлено, що 4-хлоропіразоло[1,5-a]піразини селективно реагують із різноманітними алкіламінами з утворенням з високими виходами відповідних 4-амінопіразоло[1,5-a] піразинів. Біологічний скринінг синтезованих похідних дозволив виявити сполуки з протибактеріальною та протигрибковою активністю в концентраціях 31,25-250 мкг/мл.Експериментальна частина. Взаємодією 4-хлоропіразоло[1,5-a]піразинів із первинними та вторинними алкіламінами за кімнатної температури або при кип’ятінні в етанолі отримані нові похідні 4-амінопіразоло[1,5-a] піразинів, будова яких доведена методами ЯМР 1Н (13С) спектроскопії та хроматомас-спектрометрії. Результати мікробіологічного скринінгу з використанням мікрометоду дворазових серійних розведень у рідкому поживному середовищі показали, що синтезовані сполуки виявляють помірну бактерицидну дію.Висновки. Знайдено, що реакція 4-хлоропіразоло[1,5-a]піразинів із первинними та вторинними алкіламінами є зручним методом синтезу амінопіразоло[1,5-a]піразинів, які виявляють помірну антимікробну активність по відношенню до бактерій S. aureus 209, B. subtilis ATCC6633, M. luteus 4698 та грибів С. ablicans 669/1080 і С. krusei ATCC 6258

Синтез, протибактеріальна та протигрибкова дія нових 4-амінозаміщених піразоло[1,5-а]піразинів

Aim. To create a convenient preparative method for the synthesis of new 4-aminopirazolo[1,5-a] pyrazines derivatives and perform the screening of their antibacterial and antifungal properties.Results and discussion. It was determined that 4-chloropyrazolo[1,5-a]pyrazines selectively reacted with various alkylamines producing the corresponding 4-aminopyrazolo[1,5-a]pyrazines with high yields. The biological screening of the derivatives synthesized allowed us to identify compounds with the antibacterial and antifungal activity in the concentrations of 31.25-250 μg/ml.Experimental part. The new 4-aminopyrazolo[1,5-a]pyrazines derivatives were produced by the reaction of 4-chloropyrazolo[1,5-a]pyrazines with the primary and secondary alkylamines at room temperature or by refluxing in ethanol. The structures of the compounds synthesized were confirmed with 1H, 13C NMR-spectra and mass spectra. The results of the microbiological screening using a micromethod of double serial dilutions in a liquid nutrient medium showed that the compounds synthesized exhibited a moderate bactericidal activity.Conclusions. It has been found that the reaction of 4-chloropyrazolo[1,5-a]pyrazines with the primary and secondary alkylamines is a convenient method for the synthesis of aminopirazolo[1,5-a]pyrazines that exhibit a moderate antimicrobial activity against S. aureus 209, B. subtilis ATCC 6633, M. luteus ATCC 4698 (bacteria) and the antifungal activity against C. ablicans 669/1080 and C. krusei ATCC 6258 (fungi).Цель работы – создание препаративно удобного способа получения новых производных 4-аминопиразоло [1,5-a] пиразинов и скрининг их противобактериальных и противогрибковых свойств.Результаты и их обсуждение. Установлено, что 4-хлорпиразоло[1,5-a]пиразины селективно реагируют с разнообразными алкиламинами с образованием с высокими выходами соответствующих 4-аминопиразоло [1,5-a]пиразинов. Биологический скрининг синтезированных производных позволил выявить соединения с противобактериальной и противогрибковой активностью в концентрациях 31,25-250 мкг/мл.Экспериментальная часть. Взаимодействием 4-хлорпиразоло[1,5-a]пиразинов с первичными и вторичными алкиламинами при комнатной температуре или при кипячении в этаноле получены новые производные 4-хлорпиразоло[1,5-a]пиразинов, строение которых доказано методами ЯМР 1Н (13С) спектроскопии и хроматомасс-спектрометрии. Результаты микробиологического скрининга с использованием микрометода двухразовых серийных разбавлений в жидкой питательной среде показали, что синтезированные соединения обладают умеренным бактерицидным действием.Выводы. Найдено, что реакция 4-хлорпиразоло[1,5-a]пиразинов с первичными и вторичными алкиламинами является удобным методом синтеза аминопиразоло[1,5-a]пиразинов, которые проявляют умеренную противомикробную активность по отношению к бактериям S. aureus 209, B. subtilis ATCC 6633, M. luteus ATCC 4698 и грибов С. ablicans 669/1080 и С. krusei ATCC 6258.Мета роботи – створення препаративно зручного способу одержання нових похідних 4-амінопіразоло[1,5-a] піразинів та скринінг їх протибактеріальних і протигрибкових властивостей.Результати та їх обговорення. Встановлено, що 4-хлоропіразоло[1,5-a]піразини селективно реагують із різноманітними алкіламінами з утворенням з високими виходами відповідних 4-амінопіразоло[1,5-a] піразинів. Біологічний скринінг синтезованих похідних дозволив виявити сполуки з протибактеріальною та протигрибковою активністю в концентраціях 31,25-250 мкг/мл.Експериментальна частина. Взаємодією 4-хлоропіразоло[1,5-a]піразинів із первинними та вторинними алкіламінами за кімнатної температури або при кип’ятінні в етанолі отримані нові похідні 4-амінопіразоло[1,5-a] піразинів, будова яких доведена методами ЯМР 1Н (13С) спектроскопії та хроматомас-спектрометрії. Результати мікробіологічного скринінгу з використанням мікрометоду дворазових серійних розведень у рідкому поживному середовищі показали, що синтезовані сполуки виявляють помірну бактерицидну дію.Висновки. Знайдено, що реакція 4-хлоропіразоло[1,5-a]піразинів із первинними та вторинними алкіламінами є зручним методом синтезу амінопіразоло[1,5-a]піразинів, які виявляють помірну антимікробну активність по відношенню до бактерій S. aureus 209, B. subtilis ATCC6633, M. luteus 4698 та грибів С. ablicans 669/1080 і С. krusei ATCC 6258