Синтез та противірусна активність щодо вірусу жовтої лихоманки 2-(4,6-ди(піролідин-1-іл)-1,3,5-триазин-2-іл)-N-(алкіл, арил)гідразин-1-карботіоамідів

Aim. To synthesize 2-(4,6-di(pyrrolidin-1-yl)-1,3,5-triazin-2-yl)-N-(alkyl, aryl)hydrazine-1-carbothioamides and study their antiviral activity against yellow fever virus (YFV). Results and discussion. The target 2-(4,6-di(pyrrolidin-1-yl)-1,3,5-triazin-2-yl)-N-(alkyl, aryl)hydrazine-1-carbothioamides were obtained in three-step format from cyanuric chloride in good to high yields. The carbothioamides synthesized were estimated to possess the antiviral activity against YFV. The results obtained indicate that most of the compounds studied show the inhibitory activity against YFV in concentrations ≤10 μg/mL. For the most active substances, EC90 was in the range of 0.06 – 2.2 μg/mL. Good effective concentration values were accompanied by low levels of cytotoxicity resulting in excellent selectivity index values. The data obtained also indicate that the presence of an alkyl substituent in ortho-position of the N-aryl fragment is crucial for an effective inhibition of YFV growth. Experimental part. 2-(4,6-Di(pyrrolidin-1-yl)-1,3,5-triazin-2-yl)-N-(alkyl, aryl)hydrazine-1-carbothioamides were synthesized starting from cyanuric chloride in three steps by its successive interaction with two equivalents of pyrrolidine, hydrazine and a series of alkyl-/arylisothiocyanates. The antiviral and cytotoxic activities of the target carbothioamides were studied in the Southern Research Institute (SRI, Birmingham, Alabama) by the viral cytopathic effect reduction assay and the virus yield reduction assay. Conclusions. 2-(4,6-Di(pyrrolidin-1-yl)-1,3,5-triazin-2-yl)-N-(alkyl, aryl)hydrazine-1-carbothioamides synthesized have been proven to be a promising class of compounds for treating such a severe viral disease as yellow fever.Мета. Синтезувати та вивчити противірусну активність щодо вірусу жовтої лихоманки для 2-(4,6-ди(піролідин-1-іл)-1,3,5-триазин-2-іл)-N-(алкіл, арил)гідразин-1-карботіоамідів. Результати та їх обговорення. Цільові 2-(4,6-ди(піролідин-1-іл)-1,3,5-триазин-2-іл)-N-(алкіл, арил)гідразин-1-карботіоаміди одержано з ціанурхлориду із середніми та високими виходами, із застосуванням тристадійного підходу. Синтезовані карботіоаміди було досліджено на наявність противірусної активності щодо вірусу жовтої лихоманки. Одержані результати свідчать, що більшість тестованих сполук виявляють інгібувальну активність проти вірусу в концентраціях ≤10 мкг/мл. Для найактивніших субстанцій EC90 становила 0,06 – 2,2 мкг/мл. Гарні значення ефективних концентрацій супроводжувались низьким рівнем цитотоксичності, що зумовило відмінні значення індексу селективності. Одержані дані також є свідченням того, що наявність алкільного замісника в орто-положенні N-арильного фрагмента має вирішальне значення для ефективного пригнічення зростання вірусу. Експериментальна частина. 2-(4,6-Ди(піролідин-1-іл)-1,3,5-триазин-2-іл)-N-(алкіл, арил)гідразин-1-карботіоаміди було синтезовано в три стадії послідовною взаємодією ціанурхлориду з двома еквівалентами піролідину, гідразином та рядом алкіл-/арилізотіоціанатів. Противірусну та цитотоксичну активність цільових карботіоамідів було досліджено в Southern Research Institute (SRI, Birmingham, Alabama) на моделях зменшення вірусного цитопатичного ефекту і зменшення розмноження вірусів. Висновки. Синтезовані 2-(4,6-ди(піролідин-1-іл)-1,3,5-триазин-2-іл)-N-(алкіл, арил)гідразин-1-карботіоаміди є перспективним класом сполук для лікування такого вірусного захворювання, як жовта лихоманка

Geminal System O-N-O: XRD Studies of Structure of Cyclic N,N-dialkoxyderivatives of Amines and Ureas

Bulletin describes the governance, faculty, course offerings, and campus life of McMurry University in Abilene, Texas

Синтез, анальгетична та протизапальна активність похідних 3-(гет)арил-2-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-a]азепін-3-іл)акрилонітрилу

Aim. To synthesize, prove the structure and study the analgesic and anti-inflammatory activities of 3-(het)-aryl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)acrylonitrile derivatives.Results and discussion. Condensation of 2-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-7H-azepine with cyanoacetic acid hydrazide leads to formation of 2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)acetonitrile. The latter readily reacts with the corresponding (het)arenecarbaldehydes in refluxing ethanol in the presence of catalytic amount of piperidine yielding a series of new 3-(het)aryl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)acrylonitrile derivatives. Further functionalization of 3-(4-hydroxy-3-R-phenyl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)acrylonitriles has been done by modification of the OH group. One of the compounds synthesized, namely 3-(4-hydroxyphenyl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)acrylonitrile, exhibits a high level of the analgesic activity on the “hot plate” model, and a similar level of the activity on the model of “acetic acid-induced writhings” as compared to ketorolac. The results obtained indicate the pronounced antinociceptive activity for the test compound.Experimental part. 1H NMR spectra of the compounds synthesized were recorded on a Bruker VXR-300 spectrometer (Germany) operating at a frequency of 299.945 MHz, in DMSO-d6, using tetramethylsilane (TMS) as an internal standard. Melting points were measured using a RNMK 05 device (VEB Analytik,Dresden). The elemental analysis was performed on a EuroEA 3000 elemental analyzer. The analgesic and anti-inflammatory activities of 3-(4-hydroxyphenyl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)acrylonitrile were determined using models of “carrageenan induced paw edema”, ”hot plate” and “acetic acid-induced writhings”, and compared to the reference drug ketorolac.Conclusions. A series of new 3-(het)aryl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)acrylonitrile derivatives can be easily synthesized by the interaction of 2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)acetonitrile with (het)arenecarbaldehydes. The hydroxy group in 3-(4-hydroxy-3-R-phenyl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)acrylonitriles can be modified to obtain phenyl esters of aliphatic and aromatic carboxylic acids. The high level of the analgesic activity for 3-(4-hydroxyphenyl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)acrylonitrile has been determined.Received: 30.01.2020Revised: 17.05.2020Accepted: 29.05.2020Цель. Синтезировать, доказать структуру и исследовать анальгетическую и противовоспалительную активность производных 3-(гет)арил-2-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-a]азепин-3-ил)акрилонитрила.Результаты и их обсуждение. Конденсация 2-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-7H-азепина с гидразидом циануксусной кислоты приводит к образованию 2-(6,7,8,9-тетрагидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]азепин-3-ил)ацетонитрила. Последний легко реагирует с соответствующими (гет)аренкарбальдегидами в присутствии каталитического количества пиперидина в среде кипящего этанола с образованием серии новых производных 3-(гет)арил-2-(6,7,8,9-тетрагидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]азепин-3-ил)акрилонитрила. Дальнейшая функционализация 3-(4-гидрокси-3-R-фенил)-2-(6,7,8,9-тетрагидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]азепин-3-ил)акрилонитрилов была проведена путем модификации OH-группы. Одно из синтезированных соединений – 3-(4-гидроксифенил)-2-(6,7,8,9-тетрагидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]азепин-3-ил)акрилонитрил проявляет высокий уровень анальгетической активности на модели «горячей пластинки» и сравнимый с кеторолаком уровень анальгетической активности на модели «уксуснокислых корчей». Полученные результаты определенно указывают на выраженную антиноцицептивную активность данного соединения.Экспериментальная часть. 1H ЯМР-спектры синтезированных соединений были записаны на спектрометре Bruker VXR-300 (Германия), рабочая частота – 299,945 MГц, в ДМСО-d6, с использованием тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта. Температуры плавления измеряли с помощью устройства RNMK 05 (VEB Analytik, Дрезден). Элементный анализ выполняли на элементном анализаторе EuroEA 3000. Анальгетическую и противовоспалительную активность 3-(4-гидроксифенил)-2-(6,7,8,9-тетрагидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]азепин-3-ил)акрилонитрила исследовали на моделях «карагенин-индуцированного отека», «горячей пластинки» и «уксуснокислых корчей», препарат сравнения – кеторолак.Выводы. Серия новых производных 3-(гет)арил-2-(6,7,8,9-тетрагидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]азепин-3-ил)акрилонитрила может быть легко синтезирована взаимодействием 2-(6,7,8,9-тетрагидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]азепин-3-ил)ацетонитрила с (гет)аренкарбальдегидами. Гидроксигруппа в 3-(4-гидрокси-3-R-фенил)-2-(6,7,8,9-тетрагидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]азепин-3-ил)акрилонитрилах может быть модифицирована с образованием фениловых эфиров алифатических и ароматических карбоновых кислот. Установлен высокий уровень анальгетической активности для 3-(4-гидроксифенил)-2-(6,7,8,9-тетрагидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]азепин-3-ил)акрилонитрила.Received: 30.01.2020Revised: 17.05.2020Accepted: 29.05.2020Мета. Синтезувати, довести структуру і дослідити анальгетичну та протизапальну активність похідних 3-(гет)арил-2-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-a]азепін-3-іл)акрилонітрилу.Результати та їх обговорення. Конденсація 2-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7H-азепіну з гідразидом ціанооцтової кислоти приводить до утворення 2-(6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]азепін-3-іл)ацетонітрилу. Останній легко реагує з відповідними (гет)аренкарбальдегідами у присутності каталітичної кількості піперидину у середовищі киплячого етанолу з утворенням серії нових похідних 3-(гет)арил-2-(6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]азепін-3-іл)акрилонітрилу. Подальшу функціоналізацію 3-(4-гідрокси-3-R-феніл)-2-(6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]азепін-3-іл)акрилонітрилів було проведено шляхом модифікації OH-групи. Одна із синтезованих сполук – 3-(4-гідроксифеніл)-2-(6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]азепін-3-іл)акрилонітрил виявляє високий рівень анальгетичної активності на моделі «гарячої пластинки» та близький до кеторолаку рівень анальгетичної активності на моделі «оцтовокислих корчів». Одержані результати чітко вказують на виражену антиноцицептивну активність цієї сполуки.Експериментальна частина. 1H ЯМР-спектри синтезованих сполук було записано на спектрометрі Bruker VXR-300 (Німеччина), робоча частота – 299,945 MГц, в ДМСО-d6, з використанням тетраметилсилану (TMS) як внутрішнього стандарту. Температури плавлення вимірювали за допомогою пристрою RNMK 05 (VEB Analytik, Дрезден). Елементний аналіз виконували на елементному аналізаторі EuroEA 3000. Анальгетичну та протизапальну активність 3-(4-гідроксифеніл)-2-(6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]азепін-3-іл)акрилонітрилу досліджували на моделях «карагенін-індукованого набряку», «гарячої пластинки» та «оцтовокислих корчів», препарат порівняння – кеторолак.Висновки. Серія нових похідних 3-(гет)арил-2-(6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]азепін-3-іл)акрилонітрилу може бути легко синтезована взаємодією 2-(6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]азепін-3-іл)ацетонітрилу з (гет)аренкарбальдегідами. Гідроксигрупа у 3-(4-гідрокси-3-R-феніл)-2-(6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]азепін-3-іл)акрилонітрилах може бути модифікована з утворенням фенілових естерів аліфатичних та ароматичних карбонових кислот. Встановлено високий рівень анальгетичної активності для 3-(4-гідроксифеніл)-2-(6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]азепін-3-іл)акрилонітрилу.Received: 30.01.2020Revised: 17.05.2020Accepted: 29.05.202