Η γενετική βάση πολυπαραγοντικών νοσημάτων: μεθοδολογία και εφαρμογές

In this thesis we present our efforts to analyse and interpret the genetic component of complex disease. The main studied diseases are Tourette Syndrome and Diabetes Mellitus Type 2. Tourette Syndrome is a complex neuropsychiatric disorder that appears during childhood and is characterised by a multitude of vocal and motor tics. Its prevalence rate in European populations varies between 0.3-1%. Diabetes Mellitus Type 2 is the most common subtype of Diabetes Mellitus, and has a high prevalence rate in Europeans of ~8%.Because genetic analysis can be severely impacted by the genetic background of the studied samples, it is very important to know the genetic structure of the studied populations, as well as their genetic differences. We find that the area around the Greek mainland was one of the major gateways of the neolithic people, with a genetic cline from outside Europe into Europe. We also studied the genetic structure of the Peloponnesean and Cretan populations, where we identified the existence of genetic isolates, and we also confirmed the closer genetic relationship of the Greek populations with the southern European populations of the Mediterranean, especially with the Italians.For Tourette Syndrome we present a cross-disorder meta-analysis among Tourette Syndrome and Attention-Deficit Hyperactivity Disorder, using the summary statistics of the latest respective genome-wide association studies. We discover 19 statistically significant SNPs, with the top signals on the TBC1D7 gene, which has been implicated in the genetic basis of migraine. We also conducted the second, and largest, genome-wide association study on ~10,000 samples of European and Ashkenazi Jewish ancestry, that produced two genome-wide significant results, one in the gene FLT3, that has been identified in leukemia and associated with neurotrophic factors, and one on a long non-coding RNA with a yet unidentified role. We also identifed transcription factor binding motifs in the vicinity of the associated genes, giving an extra dimension in our knowledge about the complex interaction networks that underlie the disorder.In Diabetes Mellitus Type 2, we investigate its genetic architecture by the means of a genome-wide association study on over 2,000 samples of Greek ancestry. We identified a sub-genome-wide significant singal in the UGT2B10, a multi-acting gene that metabolises endogenous and exogenous substrates and is expressed in hepatic tissues. In the subgroup of the Diabetic cases, with a discriminant characteristic being the presence of Diabetic Nephropathy, we identified a genome-wide significant signal in the SNX27 gene, which is involved in the cell recycling of transmembrane proteins. Our study was the first genome-wide association study for Diabetes Mellitus Type 2 in the Greek population. This study, guided by our studies on the population genetics of the Greek people, allowed us to gain new insights into the genetic architecture of the disorder, and diabetic nephropathy.Στην παρούσα διατριβή παρουσιάζονται προσπάθειες να αναλυθεί η γενετική συνιστώσα πολυπαραγοντικών ασθενειών, και κυρίως το Σύνδρομο Τουρέτ και ο Σακχαρώδης Διαβήτης Τύπου 2. Το Σύνδρομο Τουρέτ είναι μια σύνθετη νευροψυχιατρική διαταραχή που εμφανίζεται κατά την παιδική ηλικία και χαρακτηρίζεται από πολλαπλά κινητικά και φωνητικά τικ, και η συχνότητα εμφάνισής του σε Ευρωπαϊκούς πληθυσμούς ποικίλει μεταξύ 0.3-1%. Ο Σακχαρώδης Διαβήτης Τύπου 2 είναι ο μεγαλύτερος υπότυπος του Σακχαρώδους Διαβήτη και έχει συχνότητα ~8% στην Ευρώπη.Επειδή η γενετική ανάλυση μπορεί να επηρεαστεί σημαντικά από το γενετικό υπόβαθρο των λαών που μελετούνται, είναι σημαντικό να γνωρίζουμε την γενετική δομή των μελετηθέντων λαών, καθώς και τις γενετικές διαφορές μεταξύ τους. Βρίσκουμε ότι ο Ελλαδικός χώρος ήταν μια από τις κύριες πύλες εισόδου των νεολιθικών ανθρώπων, με μια γενετική διαβάθμιση που οδηγεί από εκτός της Ευρώπης μέχρι εντός της Ευρώπης. Μελετήσαμε και την πληθυσμιακή υποδομή του Πελοποννησιακού και του Κρητικού πληθυσμού, όπου διαπιστώσαμε την ύπαρξη γενετικά απομονωμένων ομάδων, καθώς και τη στενότερη σχέση του Ελληνικού πληθυσμού με τους νοτιο-Ευρωπαϊκούς λαούς της Μεσογείου, κυρίως με τους Ιταλούς.Για το Σύνδρομο Τουρέτ παρουσιάζεται μια δια-διαταραχική μετα-ανάλυση μεταξύ του Συνδρόμου Τουρέτ και της Διαταραχής Ελλειμματικής Προσοχής και Υπερκινητικότητας, χρησιμοποιώντας τα περιγραφικά αποτελέσματα από τις τελευταίες μελέτες συσχετισμού σε εύρος γονιδιώματος. Ανακαλύπτουμε 19 στατιστικώς σημαντικούς δείκτες, με τα κορυφαία σήματα στο γονίδιο TBC1D7, το οποίο έχει εμπλακεί στη γενετική βάση της ημικρανίας. Διεξήγαμε επίσης τη δεύτερη μεγάλης κλίμακας μελέτη συσχετισμού σε εύρος γονιδιώματος σε ~10.000 δείγματα Ευρωπαϊκής και Εβραϊκής καταγωγής, με δυο σημαντικά σήματα, ένα στο γονίδιο FLT3, το οποίο έχει βρεθεί σε περιπτώσεις λευχαιμίας και έχει συσχετισθεί με νευροτροφικούς παράγοντες, και ένα σε ένα μακρύ μη κωδικεύον RNA το οποίο έχει άγνωστο μέχρι στιγμής ρόλο. Επίσης αναγνωρίσαμε μοτίβα μεταγραφικών παραγόντων στην περιοχή των γονιδίων που απέκτησαν ισχυρό συσχετισμό με τη διαταραχή, δίνοντας μια επιπλέον διάσταση στη γνώση μας για το περίπλοκο δίκτυο αλληλεπιδράσεων που υφέρπει της διαταραχής.Στον Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2, εξερευνούμε την γενετική αρχιτεκτονική του μέσω μιας μελέτης συσχετισμού εύρους γονιδιώματος σε περίπου 2000 δείγματα ελληνικής καταγωγής. Ανιχνεύσαμε ένα σήμα στα όρια της σημαντικότητας σε εύρος γονιδιώματος στο γονίδιο UGT2B10, το οποίο είναι ένα γονίδιο που εμπλέκεται στον μεταβολισμό ενδογενών και εξωγενών παραγόντων και εκφράζεται κυρίως στο ήπαρ. Σε υποομάδα των δειγμάτων που χαρακτηριζόταν από διαβήτη, με διακριτικό χαρακτηριστικό την ύπαρξη ή μη διαβητικής νεφροπάθειας, ανιχνεύσαμε σήμα που ξεπερνούσε τα όρια της σημαντικότητας σε εύρος γονιδιώματος στο γονίδιο SNX27, το οποίο εμπλέκεται στην ανακύκλωση διαμεμβρανικών πρωτεϊνών του κυττάρου. Η μελέτη μας ήταν η πρώτη μελέτη σε εύρος γονιδιώματος για το Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2 στον Ελληνικό πληθυσμό. Η μελέτη αυτή, καθοδηγούμενη από τις έρευνές μας πάνω στη γενετική δομή του Ελληνικού πληθυσμού, μας επέτρεψε να αποκτήσουμε νέες γνώσεις για τη γενετική αρχιτεκτονική της διαταραχής, καθώς και για τη διαβητική νεφροπάθεια

Assembly of 43 human Y chromosomes reveals extensive complexity and variation.

The prevalence of highly repetitive sequences within the human Y chromosome has prevented its complete assembly to date1 and led to its systematic omission from genomic analyses. Here we present de novo assemblies of 43 Y chromosomes spanning 182,900 years of human evolution and report considerable diversity in size and structure. Half of the male-specific euchromatic region is subject to large inversions with a greater than twofold higher recurrence rate compared with all other chromosomes2. Ampliconic sequences associated with these inversions show differing mutation rates that are sequence context dependent, and some ampliconic genes exhibit evidence for concerted evolution with the acquisition and purging of lineage-specific pseudogenes. The largest heterochromatic region in the human genome, Yq12, is composed of alternating repeat arrays that show extensive variation in the number, size and distribution, but retain a 1:1 copy-number ratio. Finally, our data suggest that the boundary between the recombining pseudoautosomal region 1 and the non-recombining portions of the X and Y chromosomes lies 500 kb away from the currently established1 boundary. The availability of fully sequence-resolved Y chromosomes from multiple individuals provides a unique opportunity for identifying new associations of traits with specific Y-chromosomal variants and garnering insights into the evolution and function of complex regions of the human genome

Assembly of 43 human Y chromosomes reveals extensive complexity and variation

The uploaded file contains Supplementary Tables S1-S61 for the manuscript "Assembly of 43 human Y chromosomes reveals extensive complexity and variation