70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer.

The 70-gene signature test (MammaPrint) has been shown to improve prediction of clinical outcome in women with early-stage breast cancer. We sought to provide prospective evidence of the clinical utility of the addition of the 70-gene signature to standard clinical-pathological criteria in selecting patients for adjuvant chemotherapy. In this randomized, phase 3 study, we enrolled 6693 women with early-stage breast cancer and determined their genomic risk (using the 70-gene signature) and their clinical risk (using a modified version of Adjuvant! Online). Women at low clinical and genomic risk did not receive chemotherapy, whereas those at high clinical and genomic risk did receive such therapy. In patients with discordant risk results, either the genomic risk or the clinical risk was used to determine the use of chemotherapy. The primary goal was to assess whether, among patients with high-risk clinical features and a low-risk gene-expression profile who did not receive chemotherapy, the lower boundary of the 95% confidence interval for the rate of 5-year survival without distant metastasis would be 92% (i.e., the noninferiority boundary) or higher. A total of 1550 patients (23.2%) were deemed to be at high clinical risk and low genomic risk. At 5 years, the rate of survival without distant metastasis in this group was 94.7% (95% confidence interval, 92.5 to 96.2) among those not receiving chemotherapy. The absolute difference in this survival rate between these patients and those who received chemotherapy was 1.5 percentage points, with the rate being lower without chemotherapy. Similar rates of survival without distant metastasis were reported in the subgroup of patients who had estrogen-receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative, and either node-negative or node-positive disease. Among women with early-stage breast cancer who were at high clinical risk and low genomic risk for recurrence, the receipt of no chemotherapy on the basis of the 70-gene signature led to a 5-year rate of survival without distant metastasis that was 1.5 percentage points lower than the rate with chemotherapy. Given these findings, approximately 46% of women with breast cancer who are at high clinical risk might not require chemotherapy. (Funded by the European Commission Sixth Framework Program and others; ClinicalTrials.gov number, NCT00433589; EudraCT number, 2005-002625-31.)

Association of BRCA1, ERCC1, RAP80, PKM2, RRM1, RRM2, TS, TSP1 and TXR1 m RNA expression levels between primary tumors and infiltrated regional lymph nodes in patients with resectable non- small cell lung cancer

Differences in gene expression levels between the primary tumors (PTs) and matched regional lymph nodal metastases (LNs) in patients with totally excised non- small cell lung cancer (NSCLC) were explored. Microdissected formalin- fixed paraffin- embedded (FFPE) samples from (PT) and their matched infiltrated LNs, from 239 patients [183 (with matched PT and LNs samples)- case& 56 PT only samples- control cohorts ] were analyzed for BRCA1, ERCC1, RAP80, PKM2, RRM1, RRM2, TS, TSP1 and TXR1 mRNA expression by quantitative real- time polymerase- chain reaction (PCR). Moderately positive correlation between the expression of each gene in the PT and the matched LNs was observed. Concordance rates between the PT and the LNs were: BRCA1 (67.7%), ERCC1 (68.4%), PKM2 (63.4%), RAP80 (68.8%), RRM1 (70.9%), RRM2 (69%), TS (72.9%), TSP1 (69.8%), TXR1 (63.7%). Expression levels and their differences were correlated with Relapse- Free Survival (RFS) and Overall Survival (OS). High BRCA1 PT in patients with squamous histology was associated with increased OS (p= 0.036). High TSP1 PT levels were shown to be the only independent prognostic factor for OS and RFS (p= 0.023 and p=0.007). PKM2 low levels in both PT and matched LNs were associated with better OS irrespective of the underlying histology (p= 0.031). RRM1 discordant levels between PT and matched LNs were associated with worse OS in squamous tumors (p= 0.019) compared to patients with both low expression in PT and LN.TXR1 high levels in both PT and matched LNs were associated with better OS in patients with squamous tumors (p= 0.007).These findings indicate that there is different gene expression between PT and matched LNs which may affect the outcome in early NSCLC and therefore PT’s molecular biology should not be the sole determinant for prognostication.Το πρωτοπαθές καρκίνωμα του πνεύμονα αποτελεί τη συχνότερη αιτία θανάτου από νεοπλασία παγκοσμίως (1). Το μη-μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα, (ΜΜΚΠ) αποτελεί το 85% των καρκινωμάτων του πνεύμονα, με κυριότερους ιστολογικούς υπότυπους το αδενοκαρκίνωμα (ADC, ~48%), το ακανθοκυτταρικό (SCC, ~28%) το μεγαλοκυτταρικό καρκίνωμα (LCC, ~24%), το μεικτό και τέλος, το αδιαφοροποίητο καρκίνωμα. Παρά τις προσπάθειες για πρώιμη διάγνωση η πλειονότητα των ασθενών με ΜΜΚΠ διαγιγνώσκεται σε προχωρημένο κλινικό στάδιο και έχει φτωχή πρόγνωση. Αν και γενικά συγκαταλέγεται στους συμπαγείς όγκους με μέτρια χημειοευαισθησία και πτωχή πρόγνωση, ο ΜΜΚΠ χαρακτηρίζεται από ετερογένεια στη βιολογική του συμπεριφορά. Δεδομένου ότι στα προχωρημένα στάδια της νόσου ο ρόλος της συστηματικής θεραπείας είναι μόνο ανακουφιστικός, τα επιδιωκόμενα οφέλη (παράταση της επιβίωσης, έλεγχος των συμπτωμάτων και βελτίωση της ποιότητας ζωής) πρέπει να εξισορροπούν την αναμενόμενη τοξικότητα.Αν και τα χημειοθεραπευτικά σχήματα με βάση την πλατίνα έχουν καθιερωθεί στη θεραπεία πρώτης γραμμής, οι μη-πλατινούχοι συνδυασμοί, όπως της γεμσιταβίνης (gemcitabine) με τις ταξάνες, αναγνωρίζονται ως εναλλακτική επιλογή με παρόμοια αποτελεσματικότητα και ευνοϊκότερο τοξικό προφίλ. Η ανταπόκριση του ΜΜΚΠ στα σχήματα αυτά φαίνεται να συσχετίζεται με την έκφραση συγκεκριμένων γονιδίων που εμπλέκονται στο μεταβολισμό ή/και στο μηχανισμό δράσης, σύμφωνα με τα δεδομένα προκλινικών αναδρομικών κλινικών μελετών αλλά και προοπτικών κλινικών δοκιμών. Είναι επομένως, επιτακτική η ανεύρεση αξιόπιστων προβλεπτικών και προγνωστικών μοριακών δεικτών που να επιτρέπουν την εξατομίκευση της θεραπείας στον ΜΜΚΠ, προς όφελος των ασθενών, με παράλληλη μείωση του οικονομικού κόστους. Ένα βασικό ερώτημα αποτελεί αν η γονιδιακή έκφραση μεταβάλλεται ανάλογα με το αν προέρχεται από τον πρωτοπαθή όγκο ή μια μεταστατική εστία. Το ερώτημα αυτό είναι δύσκολο να απαντηθεί αφού θα απαιτούσε τη διενέργεια βιοψιών σε ασθενείς με μεταστατική νόσο χωρίς αναμενόμενο όφελος για αυτούς. Εναλλακτικά μπορεί να απαντηθεί συγκρίνοντας την γονιδιακή έκφραση μεταξύ του πρωτοπαθούς όγκου και των επιχώριων ή μεσοθωρακικών λεμφαδένων κατά το χειρουργείο εκτομής του όγκου που εμφανίζουν διήθηση.Σκοπός της μελέτης:Ν’ αναζητήσει μεταβολές της έκφραση, στον πρωτοπαθή όγκο ασθενών και τους επιχώριους και μεσοθωρακικούς λεμφαδένες, γονιδίων που εμπλέκονται στο μεταβολισμό ή/και τη δράση χημειοθεραπευτικών που χορηγούνται στο ΜΜΚΠ και να μελετήσει την προγνωστική και προβλεπτική αξία της γονιδιακής έκφρασης στον πρωτοπαθή όγκο και τους διηθημένους λεμφαδένες (επίδραση στην επιβίωση και το διάστημα ελεύθερο νόσου)Υλικό και μέθοδοι μελέτης:Η μελέτη διεξήχθη στο Εργαστήριο Βιολογίας του Καρκίνου του Ιατρικού τμήματος του Πανεπιστημίου Κρήτης σε αρχειακό υλικό που έχει ήδη αρχειοθετηθεί στο Παθολογοανατομικό Εργαστήριο του ΠΑ.Γ.Ν.Η., και σε συνδυασμό με τα κλινικά δεδομένα της Παθολογικής Ογκολογικής Κλινικής (Π.ΟΓΚ.) του Νοσοκομείου. Η έρευνα διενεργήθηκε σε κύβους παραφίνης ασθενών που έχουν υποβληθεί σε θεραπευτική χειρουργική επέμβαση για ΜΜΚΠ σταδίων Ι-ΙΙΙΑ με την μέθοδο της qRT-PCR για την ανάλυση της έκφρασης των γονιδίων που εμπλέκονται με αντίσταση στις κύριες κατηγορίες χημειοθεραπευτικών: a.Ταξάνες: TS, TXR1, TSP1, BRCA1 b.Ανάλογα της Πλατίνας: ERCC1, BRCA1, BRCA2, RAP80, PKM2, c. Gemcitabine: RRM1, RRM2Η ανάλυση έγινε σε καρκινικά κύτταρα μετά την απομόνωση τους από την ιστό με τη χρήση piezo-electric microdissector (Eppendorf). Η ανάλυση της γονιδιακής έκφρασης έγινε με τη μέθοδο της ΔΔCT, με τη χρήση ρυθμιστών εμπορικού RNA (από πνεύμονα και ήπαρ) καθώς και RNA κυτταρικής σειράς εμποτισμένης με φορμόλη και εγκλωβισμένη σε παραφίνη, και την έκφραση των γονιδίων β-ACTIN και PGK σαν εσωτερικό πρότυπο.Στατιστική ανάλυση:Ο υπολογισμός της έκφρασης των υπό μελέτη γονιδίων έγινε με βάση τη μέση τιμή .Fisher’s exact test χρησιμοποιήθηκε για τη μελέτη συγκρίσεων σε πίνακες 2 επί 2 ενώ το χ2 test για μελέτη συγκρίσεων σε πίνακες μεγαλύτερους από 2 επί 2. Η συσχέτιση της συν-έκφρασης των διαφόρων γονιδίων έγινε με βάση το Spearman correlation coefficients test. Mann-Whitney t-test για τη μελέτη συσχέτισης μεταξύ συνεχών μεταβλητών (π.χ. γονιδιακή έκφραση) και κατηγορικών μεταβλητών (π.χ. φύλλο, αρχικό στάδιο διάγνωσης). Logistic regression ανάλυση έγινε για την ανάδειξη στατιστικώς σημαντικών παραγόντων στην μονοπαραγοντική ανάλυση. Πολυπαραγοντική ανάλυση με Cox’s proportional hazards πραγματοποιήθηκε για την ανάδειξη της σημαντικότητας των στατιστικώς σημαντικών παραγόντων στη μονοπαραγοντική ανάλυση σε σχέση με την ανταπόκριση, το διάστημα έως την υποτροπή και την ολική επιβίωση. Το διάστημα ελεύθερο νόσου (έως την υποτροπή) και η συνολική επιβίωση των ασθενών εκτιμήθηκε με τη μέθοδο Kaplan-Meier. Για όλα τα test το επίπεδο σημαντικότητας ορίζεται για p=0.05.Αποτελέσματα:Δείγματα όγκου και κλινικά δεδομένα από 239 ασθενείς με διαγνωσθέντα ΜΜΚΠ κατά τη διάρκεια των τελευταίων 20 ετών αναλύθηκαν (183 δείγματα πρωτοπαθούς όγκου καθώς και αντίστοιχα δείγματα διηθημένων λεμφαδένων αντιπροσωπεύοντας την πειραματική ομάδα και επιπροσθέτως 56 δείγματα πρωτοπαθούς όγκου χωρίς λεμφαδενική διήθηση αντιπροσωπεύοντας την ομάδα ελέγχου, αντίστοιχα).Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 64 ετών και η μέσος χρόνος παρακολούθησης ήταν τα 8 έτη. Η υψηλή έκφραση BRCA1 στον πρωτοπαθή όγκο σε ασθενείς με πλακώδες καρκίνωμα και η χαμηλή έκφραση TXR1 επίσης στον πρωτοπαθή όγκο σε ασθενείς με μη-πλακώδες καρκίνωμα συσχετίστηκε με αυξημένη ολική επιβίωση (OS) (p = 0,036 & p = 0,04, αντίστοιχα). Η υψηλή έκφραση TSP1 στον πρωτοπαθή όγκο ήταν ο μόνος ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για την ολική επιβίωση αλλά και για το διάστημα ελεύθερο της νόσου (OS / RFS) (p = 0,023 / p = 0,007 αντίστοιχα). Παρατηρήθηκε μη γραμμική συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης κάθε γονιδίου στον πρωτοπαθή όγκο και στους τοπικοπεριοχικούς λεμφαδένες. Η χαμηλή έκφραση του PKM2 τόσο σε πρωτοπαθή όγκο όσο και σε τοπικοπεριοχικούς λεμφαδένες συσχετίστηκε με αυξημένη επιβίωση ανεξάρτητα από την υποκείμενη ιστολογία (p = 0,031). Διαφορετική έκφραση του RRM1 σε πρωτοπαθή όγκο και τους τοπικοπεριοχικούς λεμφαδένες συσχετίστηκαν με μειωμένη επιβίωση σε πλακώδεις όγκους (p = 0,019) σε σύγκριση με ασθενείς με χαμηλή έκφραση σε πρωτοπαθή όγκο και σε τοπικοπεριοχικούς λεμφαδένες. Η υψηλή έκφραση του TXR1 τόσο σε πρωτοπαθή όγκο όσο και στους λεμφαδένες σχετίζονται με αυξημένη επιβίωση (p = 0.007) αλλά και παρατεταμένο διάστημα ελεύθερο της νόσου (p = 0.004) σε πλακώδη ιστολογία του όγκου.Συμπέρασμα:Η πολυμορφία στις γονιδιακές εκφράσεις μεταξύ πρωτοπαθούς όγκου και διηθημένων τοπικοπεριοχικών λεμφαδένων μπορεί να επηρεάσει την έκβαση και επιβίωση των ασθενών με χειρουργήσιμο ΜΜΚΠ. Η βιολογία του πρωτοπαθούς όγκου κατά συνέπεια δεν θα πρέπει να θεωρείται ως ο μόνος καθοριστικός προγνωστικός παράγοντας για την έκβαση της νόσου

CDK4/6 blockade in breast cancer: current experience and future perspectives

Introduction: Dysregulated cellular proliferation, one of the hallmarks of cancer, is mediated by aberrant activation of the cell cycle machinery through the biological effects of cyclin-dependent kinases (CDKs). The clinical development of non-selective CDK inhibitors failed due to combined lack of efficacy and excessive toxicity reported by clinical trials across different cancer types. The clinical development of second generation, CDK4/6-selective inhibitors, namely palbociclib, abemaciclib and ribociclib, led to practice-changing results in the setting of breast cancer. Areas covered: This review illustrates how CDK4/6-selective inhibitors got approval for the treatment of patients with either newly diagnosed or pretreated advanced hormone receptor positive, HER2-negative breast cancer. Furthermore, data about potential predictive biomarkers, as well as preclinical and preliminary clinical evidence for potential antitumor activity of CDK4/6 inhibition in other breast cancer subtypes is provided. Expert opinion: Future clinical development of CDK4/6 inhibitors in breast cancer will focus on the following aspects: i) optimization of treatment sequencing for patients with advanced disease, ii) early-stage disease, iii) other subtypes of breast cancer in rationally chosen therapeutic combinations and iv) the identification of predictive biomarkers.SCOPUS: re.jinfo:eu-repo/semantics/publishe

From bench to clinical trials the EORTC experience in biology-based clinical cancer research

For over 50 years the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) has delivered major advances in cancer clinical research and cancer therapeutics. The introduction of molecularly targeted agents has led to significant improvements in outcome for patients with specific tumor types; however conventional chemotherapy remains the mainstay of treatment for the majority of patients. Due to increasing knowledge about the diversity of molecular pathways driving malignant progression, strategies to integrate biology into clinical research and development are continuously evolving. The challenges and the experience of the EORTC regarding how translational research is to be an indispensable component of the clinical research environment, which aims to deliver more sophisticated treatment approaches will be discussed in this perspective article

Targeted adjuvant therapy in breast cancer

Introduction: The potential of molecular targeted therapy to improve the clinical outcomes of patients with early-stage breast cancer (BC) as adjuvant therapy has been first demonstrated through endocrine treatment. The introduction of HER2 blockade, through the successful clinical development of trastuzumab, changed the natural history of HER2-positive BC subtype. Areas covered: There are ongoing efforts to augment further the use of targeted agents as adjuvant treatment in BC, hoping that early introduction of targeted therapy blocking key oncogenic drivers of micro-residual disease, will significantly improve clinical outcomes. In the present Review, we present data through extensive search of PubMed about the following targeted adjuvant therapeutic strategies in BC: i) HER2 blockade and ongoing efforts to further augment its efficacy for patients with HER2-positive disease, ii) angiogenesis inhibition, iii) PI3K-mTOR- AKT pathway inhibition, iv) CDK4/6 inhibition, v) PARP inhibition. Expert commentary: we provide insights about challenges and potential ways to overcome them, in terms of successful clinical development of targeted agents as adjuvant therapy for patients with BC. In particular, we emphasize the need to systematically assess minimal residual cancer burden as a way to increase the rates of successful clinical development of targeted agents in the adjuvant setting.SCOPUS: re.jinfo:eu-repo/semantics/publishe

Endocrine treatment in breast cancer: Cure, resistance and beyond

Hormone receptor positive breast cancer (HR-positive BC) is the most frequent BC subtype (∼70%), with endocrine treatment constituting its therapeutic cornerstone; despite its efficacy, endocrine resistance can develop, clinically as a relapse or a progression of the early or advanced disease respectively, hence necessitating alternative treatments. Over the last two decades, improved understanding of the molecular mechanisms of endocrine resistance has been achieved, with numerous targeted agents undergoing clinical development. Despite the multifactorial genesis of endocrine resistance, fuelled not only by alternative oncogenic signaling pathways of tumor cells, but also by tumor microenvironment-mediated mechanisms, successful clinical development of new agents has been recently noted. However, predictive biomarkers for accurate ‘navigation’ across the different treatment options are urgently needed. In this article, we present a thorough overview of the different clinical scenarios of BC endocrine resistance, and the recent advances in endocrine treatment, we describe the basic molecular mediators of endocrine resistance and the respective targeted agents undergoing clinical development; finally, we provide our perspective on the future of BC endocrine treatment.SCOPUS: re.jinfo:eu-repo/semantics/publishe