Impulsive and compulsive behaviors can be induced by opposite GABAergic dysfunctions inside the primate ventral pallidum

Introduction: The ventral pallidum (VP) is central in the limbic Basal Ganglia circuit, controlling both appetitive (approach) and aversive (avoidance) motivated behaviors. Nevertheless, VP involvement in pathological aspects remains unclear, especially in the behavioral expression of different motivational dysfunctions. This study aimed to investigate how the VP contributes to the expression of abnormal behaviors via opposite GABAergic dysfunctions.Methods: Opposite GABAergic dysfunctions were induced by injecting muscimol (a GABAA agonist) and bicuculline (a GABAA antagonist) into monkeys. We determined the effects of both substances on self-initiated behaviors in lab-chair and in free-moving home-cage contexts in six monkeys, and in two animals performing an approach-avoidance task in appetitive and aversive contexts.Results: While the self-initiated behaviors induced by bicuculline injections in VP were characterized by compulsive behaviors such as repetitive grooming and self-biting, muscimol injections induced impulsive behaviors including limb movements in a lab-chair context and exploration behaviors in a free-moving context. More specific behavioral effects were observed in the approach-avoidance task. The muscimol injections induced premature responses and erroneous screen touches, which characterize impulsive and attention disorders, while the bicuculline injections into the VP increased passive avoidance (non-initiated action) and task-escape in an aversive context, suggesting an anxiety disorder.Conclusions: These results show that activating or blocking GABAergic transmission in the VP impairs motivated behaviors. Furthermore, the behavioral expressions produced by these opposite disturbances show that the VP could be involved in anxiety-driven compulsive disorders, such as OCD, as well as in impulsive disorders motivated by attention deficits or reward-seeking, as seen in ADHD or impulse control disorders

Disturbance of approach-avoidance behaviors in non-human primates by stimulation of the limbic territories of basal ganglia and anterior insula

The basal ganglia (BG) are involved in motivation and goal‐directed behavior. Recent studies suggest that limbic territories of BG not only support reward seeking (appetitive approach) but also the encoding of aversive conditioned stimuli (CS) and the production of aversive‐related behaviors (avoidance or escape). This study aimed to identify inside two BG nuclei, the striatum and pallidum, the territories involved in aversive behaviors and to compare the effects of stimulating these territories to those resulting from stimulation of the anterior Insula (aIns), a region that is well‐known to be involved in aversive encoding and associated behaviors. Two monkeys performed an approach/avoidance task in which they had to choose a behavior (approach or avoidance) in an appetitive (reward) or aversive (air‐puff) context. During this task, either one (single‐cue) or two (dual‐cue) CS provided essential information about which context‐adapted behavior should be selected. Microstimulation was applied during the CS presentation. Stimulation generally reduced approaches in the appetitive contexts and increased escape behaviors (premature responses) and/or passive avoidance (noninitiated action) in aversive context. These effects were more pronounced in ventral parts of all examined structures, with significant differences observed between stimulated structures. Thresholds to induce effects were lowest in the pallidum. Striatal stimulation led to the largest diversity of effects, with a subregion even leading to enhanced active avoidance. Finally, aIns stimulations produced stronger effects in the dual‐cue context. These results provide causal evidence that limbic territories of BG, like aIns, play crucial roles in the selection of context‐motivated behaviors

Dopamine, ganglions de la base et selection de l'action (du singe MPTP au patient parkinsonien approche électrophysiologique et comportementale)

PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Mécanismes de compensation dans un modèle de la maladie de Parkinson (approches multiples chez le singe exprimant une régression des symptômes moteurs après intoxication progressive au MTPT)

Les symptômes de la maladie de Parkinson (MP) apparaissent quand la déplétion en dopamine (DA) striatale atteint 60 à 80 %. Il serait intéressant de renforcer les mécanismes de compensation expliquant ce délai pour retarder l expression clinique de la MP. Nous avons obtenu un modèle primate de la MP présentant une récupération systématique après expression des symptômes parkinsoniens. Ce processus pourrait être identique à ceux impliqués dans la phase précoce de la maladie. L implication de différents neuromédiateurs au sein des territoires fonctionnels du striatum et du pallidum a été déterminée sur ce modèle avec des approches immunohistochimique, biochimique par microdialyse et pharmacologique par microinjections d antagonistes. Nos travaux laissent entrevoir différents niveaux de compensation tout en soulignant l importance de la dopamine dans le striatum moteur et associativo-limbique mais également dans le pallidum. Au contraire la sérotonine et le GABA seraient impliqués dans l expression des symptômes ou le blocage des mécanismes de récupération.PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Evaluation de l'efficacité de la stimulation du noyau subthalamique dans le trouble obsessionnel et compulsif (du modèle primate à l'homme)

Le trouble obsessionnel compulsif (TOC) serait lié à un dysfonctionnement de l activité neuronale au sein de circuits cortico-souscorticaux dits limbiques, impliqués dans la gestion des émotions. Devant l efficacité de la stimulation cérébrale profonde (SCP) dans la maladie de parkinson, plusieurs équipes ont postulé qu une modulation des circuits limbiques dysfonctionnels dans le TOC pourrait avoir un intérêt thérapeutique dans cette indication. L objectif de notre première étude était de tester sur deux primates, l efficacité de la stimulation du territoire limbique du noyau subthalamique (NST) sur des comportements stéréotypés induits par microinjections de bicuculline dans le territoire limbique du Globus Pallidus externe (GPe) et de dégager des informations sur la pertinence de cette cible dans le TOC. Le résultat principal montre que la stimulation du NST limbique permet de réduire significativement (entre 50 et 100 %) et de manière reproductible les stéréotypies induites et confirme l absence d effet indésirable suite : à l implantation d une électrode de stimulation dans un NST indemne de toute lésion ; et à la stimulation de cette structure chez le singe normal et après induction d un effet comportemental. Nous avons par la suite testé, dans le cadre d un protocole multicentrique randomisé en cross-over et double aveugle, l efficacité de la stimulation cérébrale du NST sur 17 patients présentant des TOC sévères et résistants aux thérapeutiques usuelles. Les résultats suggèrent l efficacité de la stimulation bilatérale de la partie antéro-médiane du NST dans cette indication associée cependant à un risque substantiel d effets secondaires pour la plupart réversibles.PARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Dysfonctionnement expérimental du segment externe du Pallidum chez le primate (des troubles du mouvement aux désordres du comportement)

PARIS6-Bibl.Pitié-Salpêtrie (751132101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Implication des ganglions de la base dans les troubles comportementaux (approche physiopathologique et thérapeutique chez le primate)

L organisation anatomo-fonctionnelle des ganglions de la base constitue un cadre théorique permettant de rendre compte de l implication de ce système dans certains troubles du comportement observés en pathologie humaine. Nos résultats obtenus chez le primate suggèrent qu un dysfonctionnement dans le territoire associatif du pallidum externe permettait d induire une hyperactivité associée à des troubles de l attention alors qu un dysfonctionnement similaire dans le territoire limbique de cette structure entraînait des comportements stéréotypés. Les circuits sous-tendant ces comportements anormaux, identifiés par traçage des voies axonales, se superposaient largement à ceux impliqués dans l hyperactivité avec déficit attentionnel, la maladie de Gilles de la Tourette (MGDT) et le trouble obsessionnel et compulsif (TOC). Nos résultats permettent donc de poser les bases d un modèle animal de ces pathologies, que nous avons mis à profit pour démontrer, dans une optique pré-clinique, l efficacité de la modulation électrique par stimulation à haute fréquence du noyau subthalamique sur les comportements anormaux répétitifs induits par dysfonctionnement du GPe. La stimulation du noyau subthalamique pourrait donc représenter une piste thérapeutique prometteuse pour traiter la MGDT et le TOC chez l homme.PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Physiopathologie des domaines fonctionnels du striatum (des désordres du mouvement aux troubles du comportement)

Un des modèles actuels d organisation des Ganglions de la Base (GB) postule leurs divisions en territoires fonctionnels sensori-moteur, associatif et limbique, impliqués respectivement dans le traitement d informations motrices, cognitives, émotionnelles et motivationnelles. Des résultats expérimentaux précédents, nous a conduit à dégager l hypothèse qu un dysfonctionnement de neurones striataux capable d induire l expression de dyskinésies lorsqu il est provoqué dans le territoire sensorimoteur devrait induire des comportements anormaux lorsqu il est provoqué dans les territoires associatifs et limbiques. L objectif de ce travail était donc double : (i) décrire une partition fonctionnelle du striatum en établissant les relations entre les territoires striataux, le type d effet obtenu par perturbation sélective de ces territoires ainsi que la distribution des afférences et efférences propres à chacun de ces territoires; (ii) comparer les effets comportementaux observés sur l animal à ceux décrits dans les pathologies neuropsychiatriques chez l homme afin d étayer expérimentalement l implication des GB dans ces affections. Nos études expérimentales ont permis de confirmer la réalité de cette hypothèse. L ensemble de ces résultats a permis de confronter un modèle de troubles neuropsychiatriques chez le singe avec la pathologie humaine et nous amène à soutenir qu un dysfonctionnement neuronal identique au sein des différents territoires fonctionnels du striatum peut conduire à l ensemble de l expression symptomatologique du syndrome de Gille de la TourettePARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

La relation en catéchèse

Dans le présent travail, nous voulons considérer la catéchèse non pas comme un simple enseignement du donné révélé, mais comme "un éveil et une éducation de la foi", c'est-à-dire comme une aide à apporter à l'enfant pour qu'il arrive à vivre au niveau des valeurs chrétiennes. Nous n'entendons pas nous substituer à l'action de l'Esprit (nous en reparlerons d'ailleurs plus bas, mais nous croyons que le catéchiste est comme un instrument de celui-ci, un instrument qui doit se faire le plus parfait possible en utilisant le meilleur des découvertes de la psychopédagogie