Nuevos conceptos sobre la funcionalidad del sistema nervioso: la revolución de las células gliales. I. Las relaciones neuro-gliales

From birth to death, neurons are actively and dynamically accompanied by neuroglial cells in a very close morphological and functional relationship. The results of their study in the last years revolutionized the concepts about the functionality of the CNS. Classically, three families of these cells in the CNS have been classically considered: astroglia, oligodendroglia and microglia. Many types and subtypes have been described by morphological and immunocytochemical methods, including NGR2+ cells, with a wide variety of pathophysiological effects on the neurons and neuronal circuits. Now, all these elements are considered of paramount importance in all proposed theories for explaining any physiological or pathological process in the CNS because they are involved in both, neuroprotection/neurorepair and neurodegeneration. Glio-glial, glio-neuronal and neuro-glial cell signaling pathways and glio-transmission are essential phenomena that support the brain functions, from a simple reflex to the most sophisticated higher mental function. Glioplasticity is a parallel phenomenon to neuroplasticity for optimizing the function of the neuronal circuits. Moreover, they possess the ability to change to a reactive status (gliosis), in which new functions are developed in their relationships with the neurons.Durante toda su vida, las neuronas están acompañadas por células neurogliales con las que establecen relaciones muy estrechas, tanto morfológicas como funcionales. Los resultados de su estudio en los últimos años han revolucionado los conceptos sobre la funcionalidad del SNC. Clásicamente se describen tres familias de células neurogliales en el SNC, astroglia, oligodendroglia y microglia. Mediante métodos morfológicos e inmunocitoquímicos se han descrito muchos tipos dentro de cada familia, incluyendo algunos de características novedosas, como las células NGR2+, con una gran variedad de efectos fisiológicos y patológicos sobre las neuronas y los circuitos neuronales. En la actualidad, estos elementos se consideran de primordial importancia en todas las teorías desarrolladas para explicar cualquier tipo de proceso fisiológico o patológico en el SNC ya que están implicadas tanto en la neuroprotección/neurorreparación como en la neurodegeneración. La comunicación celular glio-neuronal, neuro-glial y glio-glial, así como la gliotransmisión, son esenciales para llevar a cabo las funciones nerviosas, desde un sencillo reflejo a la función cognoscitiva más sofisticada. La glioplasticidad es un fenómeno que ocurre en paralelo a la neuroplasticidad mediante el cual se optimizan las funciones de los circuitos neuronales. Además, las células gliales tienen la capacidad de activarse pasando a un nuevo estado en el aparecen nuevas funciones (gliosis).

Obesidad: ¿un riesgo para la enfermedad de Alzheimer? I. Mecanismos moleculares comunes

Obesity is a recognized risk factor for cardiovascular diseases and the main responsible for the resistance to the action of insulin, a state that precedes the development of diabetes type 2. In the last years, researches have demonstrated that there are also common molecular mechanisms between obesity and Alzheimer's disease, to be the more likely pathological link a state of insulin resistance, which is mediated by inflammation. If the brain dysfunction in Alzheimer's effectively shares underlying mechanisms with obesity, certain intracellular signaling molecules might be involved in both diseases. Identification of these molecules and their consideration as therapeutic targets would represent a breakthrough in the understanding of the mechanisms of these diseases, and an excellent strategy in the development of new therapies for both pathologic conditions. In this work the last hypothesis linking obesity with Alzheimer's disease are reviewed. Adipose tissue dysfunction and consequent accumulation of ectopic fat as a cause of inflammation and insulin resistance systemic conditions obesity characteristics are described. It also highlights these peripheral systemic pathological states as primarily responsible for neuroinflammation and insulin resistance in the brain that would lead to the neuronal dysfunction and cognitive impairment found in Alzheimer's disease.La obesidad es un factor de riesgo reconocido para las enfermedades cardiovasculares y el principal responsable de la resistencia a la acción de la insulina, estado que precede al desarrollo de diabetes de tipo 2.  En los últimos años, las investigaciones han demostrado que existen además mecanismos moleculares comunes entre la obesidad y la enfermedad de Alzheimer, siendo el vínculo patológico más probable un estado de resistencia a la insulina que es mediado por inflamación.  Si la disfunción cerebral en el Alzheimer efectivamente comparte mecanismos subyacentes con la obesidad, ciertas moléculas de señalización intracelular podrían estar involucradas en ambas enfermedades.  La identificación de estas moléculas y su consideración como dianas terapéuticas supondrían un gran avance en el conocimiento de los mecanismos de estas enfermedades, y una buena estrategia en el desarrollo de nuevas terapias para ambos trastornos.  En este trabajo se revisan las últimas hipótesis que vinculan la obesidad con Alzheimer.  Se describe la disfunción del tejido adiposo y su consecuente acumulación de grasa ectópica como origen de estados sistémicos de inflamación y de resistencia a la insulina, característicos de la obesidad.  Asimismo, se destacan estos estados sistémicos patológicos periféricos como principales responsables de estados de neuroinflamación y de resistencia a la insulina en el cerebro que conllevarían al deterioro cognitivo y disfunción neuronal encontrados en la enfermedad de Alzheimer. 

Sobre la espectroscopía vibracional en el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer

Two-dimensional correlation vibrational spectroscopy is emerging as an alternative technique to detect relatively small alterations in composition and molecular structure of complex biological systems such as blood plasma resulting from pathological, physical and chemical processes occuring in body. In this paper the main concepts considered in the use of infrared and Raman spectroscopies in their two-dimensional form and their application in the search for markers for the diagnosis of Alzheimer’s disease are described. Some examples of representation of spectral markers in ROC curves showing accuracies in classifications of samples greater than 80% are also discussed.La espectroscopía vibracional de correlación bidimensional surge como una técnica alternativa para la detección de cambios relativamente pequeños en la composición y/o estructura molecular de sistemas biológicos complejos como es el plasma sanguíneo, derivados de procesos patológicos, físicos y químicos que tienen lugar en el organismo. En este trabajo se describen los principales conceptos que se consideran en el uso de la espectroscopía infrarroja y Raman en su modalidad bidimensional y su aplicación en la búsqueda de marcadores para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer. Asimismo se describen algunos ejemplos de representación de marcadores espectrales en curvas ROC indicativas de un grado de exactitud en la clasificación de muestras superior al 80%.  

Análisis infrarrojo de fracciones de sangre periférica obtenida para indicar desarrollo cognitivo asociado a la enfermedad de Alzheimer

La presente invención se refiere a un método de análisis espectroscópico infrarrojo de transmisión para determinar el grado de deterioro global cognitivo asociado a la enfermedad de Alzheimer basado en analizar la región 3100-1300 cm-1 del espectro de infrarrojo de una muestra de sangre previamente obtenida y fraccionada. Preferentemente, la muestra de sangre fraccionada a analizar es una fracción de leucocitos. Asimismo, es también objeto de la presente invención el empleo de dicho método para obtener una indicación de una condición de enfermedad de Alzheimer y/o una indicación del grado de deterioro cognitivo asociado a dicha enfermedadInstituto de Salud Carlos III; Fundación CIEN; Fundación para la Investigación Médica del Hospital 12 de OctubreSolicitud de patent

Envejecimiento cerebral normal y patológico: continuum fisiopatológico o dualidad de procesos involutivos

Desde hace años, existe una controversia sobre si existe una doble vía (dualidad involutiva) de involución senil del cerebro, que podemos denominar, respectivamente, hacia la senilidad fisiológica o ¿normal¿ sin signos de demencia, o bien hacia la senilidad ¿patológica¿ o Enfermedad de Alzheimer, que se manifiesta por la aparición de una demencia progresiva, o, por el contrario, una sóla vía (continuum) que conduce desde los primeros signos de involución morfológica o funcional senil hasta la fase final de la demencia EA en todos los individuos. Además, en estos últimos años, se está produciendo una profunda revisión de los conceptos sobre la senilidad patológica / EA de manera que ya no se considera que dicho proceso de envejecimiento sólo existe tras efectuar un diagnóstico de demencia, sino que se inicia en el momento en que se produce una alteración de los circuitos cognitivos cerebrales y/o cambio neuropatológico. Con estos nuevos criterios se supone que la senilidad patológica / EA comprende diversas fases sin demencia (asintomáticas o prodrómicas) y otras con demencia de distinto grado. En esta revisión se analizan las razones que se aducen en defensa de una u otra teoría y las características morfofuncionales de los cerebros seniles normales y los patológicos. La mayoría de los estudios realizados apuntan que existen características diferenciales muy marcadas entre los cerebros seniles normales sin demencia y los patológicos con demencia, pero en otros existen grandes discrepancias entre la presencia o no demencia y la de signos de neuropatológicos. La existencia o no del continuum tiene también una muy importante repercusión práctica pues tanto la prevención como la asistencia de las personas mayores dependerán del posible número de individuos afectados: bien sólamente los individuos de riesgo o bien toda la población. Existen algunos terrenos donde la investigación podría hacer avanzar nuestros conocimientos en el envejecimiento cerebral, especialmente en el estudio pormenorizado de los individuos controles sanos de entre 30 y 60 años, en el de los ¿centenarios¿ con y sin demencia y en grupos con características diferenciales neuropsicológicas (posibles estadíos intermedios de EA según el nuevo ¿lexicón¿). También sería de gran interés estudiar comparativamente el envejecimiento cerebral humano con el de otras especies de mamíferos que no presentaran patología amiloide o tau y con los primates que pueden presentar patología amiloidea. En este último sentido, los animales transgénicos con patología inducida amiloide o/y tau también serían importantes fuentes de información.Peer Reviewe

Ethiological hypothesis about Alzheimer's disease | Hipotesis actuales sobre la etiopatogenia de la enfermedad de Alzheimer

Findings of these last years have led to the discovery of the cellular and molecular mechanisms which appear altered in Alzheimer's disease. On the basis of these findings, a series of theories on this neurodegenerative illness have been put forward. Ethiological hypothesis can be grouped in toxic, infectious or genetic, depending on whether the considered causal agent is a lessive substance (such as cations), a microorganism (e.g. a slow virus or prion), or the alteration of a gene (e.g. the APOE gene of the chromosome 19). There are also a series of pathogenic hypothesis which try to explain the mechanisms through which demency is reached. Between these theories, those considering existence of cellular involution, neurofibrillar degeneration (intra and/or extraneuronal), or metabolic alteration, are of special theorical/practical importance, as well as theories based on neurotransmission impairment (especially the cholinergic theory), selective neuronal involution of certain brain regions or special vulnerability of certain neurons and, finally, on changes suffered by 'growth factors' and 'ageing factors'. All these very different hypothesis show the complexity of the process and help to understand the differences and similarities between different Alzheimer cases. They will also be useful to establish effective treatments in a near future.Peer Reviewe

Neuronal communication in the Central Nervous System: New approaches | Nuevos conceptos sobre la comunicacion neuronal en el Sistema Nerviosa Central

Neurons may be considered the most versatile and appropriate differentiated cells to be able to develop all the theorical possibilities of cellular communication. CNS communication cannot be reduced to excitatory and inhibitory neurotransmission, as it also covers a whole range of phenomena of information transfer, both synaptic and non-synaptic, between neurons themselves and between neurons and glial cells (of a trophic or modulating character). All these informations are going to produce very different responses in the same cells. In this context, first intercellular messengers and neuron receptors of the first phase in cell communication are as important as second intercellular messengers and 'second messenger ways' of the second communicative phase, which will then produce the neuronal responses. These CNS cell communication phenomena do not change previous basic concepts, based on microscopic, physiological and biochemical studies, but they do amplify them. Now, we can use these new concepts to better explain the findings which are being described all the time in brain physiology and physiopathology, and to understand superior brain functions (such as memory, understanding and capacity to learn) and pathological mechanisms in neurodegenerative illnesses.Peer Reviewe

Mitochondria, brain aging and neurodegenerative disorders.

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Inter- and intracellular communication in CNS

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Animal models in Alzheimer's disease research: Their value for understanding the AD etiopathogeny and for establishing AD therapies | MODELOS ANIMALES PARA EL ESTUDIO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: APORTACIONES AL CONOCIMIENTO DE LA ETIOPATOGENIA Y LA TERAPEUTICA

Alzheimer Disease (AD) is a very important medical, social and economical problem in developed countries. Current data on the spanish situation is not available, but we can consider that in a few years, more than 500.000 people will suffer this neurodegenerative process in our community. Around the world an increasing interest in basic and clinical research on this particular dementia has been produced. Although any animal can suffer spontaneously AD and any agent can induce this disorder, distinct experimental AD-models have been outlined for studying, in laboratories, selected ethipathogenic and therapeutic aspects on AD. The following models can be mentioned as the most important: i) normal senile animals; ii) animals with cerebral beta fibrillosis; and iii) animals with selective lesions in cortical regulatory neuronal systems. The most useful models would be the last ones, supported by the ethiopathogenic theories which are proposed to explain AD, mainly the 'cholinergic theory'. Stereotactic injections of neurotoxins (ibotenic, quisqualic and related acids) in the cholinergic centers of the basal forebrain (the septum, the diagonal band of Broca and the nucleus basalis magnocellularis, the rodent equivalent of the Meynert nucleus in man) that innervate specific parts of brain cortex have been useful in the study of the changes promoted by anatomical or functional deinnervation. High cortical cholinergic deficits in cholinergic enzymes and choline transport, small receptor deficits and impairment in learning and memory abilities are provoked in the long-term follow-up of these lesioned animals. In the AD-models several therapeutic approaches have been teste. The most promising could be: substitutive cholinomimetic approaches (drug or neuronal implants); NGF and nerve growth factor-like therapeutics; and nootropic treatments. Pyritinol, a nootropic with clinical success in the first phases of AD, has been tested in models obtained alter quisqualic nbm-lesioning. In a model in which a number of surviving neurons can be detected after lesioning, the drug promotes a quick recovery of the depressed cortical cholinergic parameters. This effect has not been observed in a strongly nbm-lesioned model. The necessity of an early diagnosis of AD is strongly stressed to obtain the highest benefit from the plastic-hyperactive abilities of the cholinergic neurons before they reach a non-responsive state in their neurodegenerative pathway.Peer Reviewe