Alkaloidszármazékok szintézise = Synthesis of alkaloid derivatives

a) Elsőként alkalmaztunk 3-nitrokromén-származékokat 2 pi komponensként azometin-ilidek 1,3-dipoláris cikloaddíciójában b) Új, egyedényes eljárást dolgoztunk ki hexahidro-pirrolo[2,1-a]izokinolinok előállítására c) Új azepin gyűrűt tartalmozó indolszármazékok előállítását valósítottuk meg 1,7-elektrociklizációs reakciók segítségével d) A lamellarin alkaloidok gyűrűrendszerének egyszerű szintézisét valósítottuk meg a pirrolo[2,1-a]izokinolin gyűrűrendszer 1,5-dipoláris ciklizációs úton történő előállításával, valamint egy független 1,3-dipoláris cikloaddíciót felhasználó szintézisúton. e) Új -karbolin-származékokat állítottunk elő azometin-ilidek 1,7-elektrociklizációjával f) 6,7-Dimetoxi-3,4-dihidroizokinolinok és a 3,4-dihidro-ß-karbolinok új reakcióit fedeztük fel dipolarofilekkel g) Új kinolin-származékokat állítottunk elő azometin-ilidek 1,3-dipoláris cikloaddíciójával h) Ningalin intermedierek szintézisét valósítottuk meg 1,5-elektrociklizációs reakciókban | a ) We have applied 3-nitrochromene derivatives as 2pi components in 1,3-dipolar cycloadditions of azomethine ylides b) We described a novel one-pot, three component access to hexahydro-pyrrolo[2,1-a]isoquinolines by an alkylation - dehydrohalogenation - 1,3-dipolar cycloaddition sequence c) New b-carboline derivatives were synthesized via 1,7-electrocyclisation of azomethine ylides d) 1,5-Electrocyclisation of azomethine ylides leading to pyrrolo[2,1-a]isoquinolines - Concise construction of the lamellarine skeleton e) Synthesis of benz[5,6]azepino[4,3-b]indoles by 1,7-electrocyclisation of azomethine ylides f) Novel reactions of 6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinoline and 3,4-dihydro-ß-carboline with dipolarophiles g) The synthesis of new functionalized quinolyl derivatives has been described, based on the 1,3-dipolar cycloaddition of azomethine ylides h)The synthesis of Ningalin alkaloid intermediates was accomplished by the 1,5-electrocyclisation of azomethine ylide

Királis koronaéterekkel katalizált enantioszelektív szintézisek és ''deracemizációs'' reakciók vizsgálata = Investigation of enantioselective synthesis and deracemization reactions by chiral crownethers

A monoszacharidokból felépülő királis koronaéterek aszimmetrikus indukciót képesek kifejteni bizonyos reakciókban, ha királis fázistranszfer katalizátorként alkalmazzuk azokat. Új királis metil-α-D-glükopiranozid- és α-D-mannopiranozid-alapú monoaza-15-korona-5 típusú étereket szintetizáltunk, melyek korona-gyűrűjében oxigén, kén vagy nitrogén atomok voltak, valamint foszfor atomot tartalmazó 17-korona-7 típusú vegyületeket. Vizsgáltuk a makrociklusok alkáli fém kationokkal mutatott komplexképző képességét. Néhány koronaéter katalizátorként jelentős aszimmetrikus indukciót eredményezett: a 2-nitropropán kalkonra és kalkon analgonokra történő Michael addíciójában (80-94 % ee), kalkonok terc-butil-hidroperoxiddal történő epoxidációs reakciójában (75-94 % ee) és α-klór-acetofenon szubsztituált benzaldehidekkel lejátszódó Darzens kondenzációjában (60-72 % ee) kétfázisú reakciókban. A katalizátort felépítő szénhidrát királis tulajdonsága jelentősen befolyásolja a kémiai termelést és az enantioszelektivitást. Például, amíg a D-glükopiranozidból felépülő koronaéterek a 2R,3S konfigurációjú epoxiketon keletkezését preferálták (max. 94 % ee), addig a D-mannopiranozid-alapú katalizátorok az ellentétes, 2S,3R konfigurációjú termék keletkezését segítették elő (max. 82 % ee) a kalkon epoxidációs reakciójában. Az új epoxi-ketonok abszolút konfigurációját CD spektroszkópiásan határoztuk meg. A reakciók mechanizmusát molekulamodel számításokkal bizonyítottuk. | The chiral crown ethers incorporating monosaccharide moiety in their ring, are able to general asymmetric induction as chiral phase transfer catalysts in certain reactions. New chiral methyl-α-D-glucopyranoside- and methyl-α-D-mannopyranoside-based monoaza-15-crown-5 ethers having oxygen, sulphur or nitrogen atoms in the crown ring, and 17-crown-7 type ethers containing a phosphorus atom have been synthesized. The complex forming ability of the compounds with alkali metal and ammonium cations was investigated. Some crown ethers resulted in significant asymmetric induction as catalysts in Michael addition of 2-nitropropane to substituted chalcones and heteroaromatic chalcone analogues (80-94 % ee), in the epoxidation of the different chalcones with tert-butylhydroperoxide (75-94 % ee) and in the Darzens condensation of phenacyl chloride with substituted benzaldehydes (60-72 % ee). The chiral nature of the carbohydrate in the catalyst, the quality of the side arm attached to the nitrogen atom had a significant effect on the enantioselectivity. For example the use of D-glucopyranoside-based crown ethers promoted the formation of epoxyketone with 2R,3S configuration (94 % ee), at the same time, the D-mannopyranoside-based catalyst preferred the formation of 2S,3R enantiomer (82 % ee) in the epoxidation of chalcone. The absolute configurations of epoxyketones were determined by CD spectroscopy. The mechanism of the reactions was evaluated by molecule modeling calculations

Új sztereoszelektív biokatalitikus folyamatok és biokatalizátorok = Novel stereoselective biocatalytical processes and biocatalysts

Napjainkban az egyik legnagyobb kémiai kihívás a biológiailag aktív anyagok gazdaságos szintézise. Egyre nagyobb az igény a sztereoizomerek - pl. a királis anyagok adott enantiomerjének - tiszta formában történő előállítására. Ezzel kapcsolatban több, egymással összefüggő területen folytattuk tevékenységünket. Új, magas enantiomer szelektivitású biotranszformációkat elsősorban lipáz-katalizált acilezési folyamatokkal végeztünk [13 publ.]. Az akirális kiindulási anyagból elvileg akár teljes mértékben enantiomer tiszta királis termékeket szolgáltató aszimmetrikus szintéziseket prokirális ketonok mikrobiális redukciója és prokirális illetve mezo vegyületek lipáz-katalizált acilezési reakcióival végeztünk [6 publ.]. A biotranszformációk során fontos szerepet játszik a biokatalizátor szelektivitása és stabilitása. Ez több úton is javítható: új enzimek keresésével [2 publ], vagy a már ismert enzimek tulajdonság-javulást eredményező rögzítésével [3 publ.]. Az enzimkatalizált folyamatok molekuláris szintű megismerése visszahat a szintetikus módszerekre, mivel így a biokatalítikus folyamatok fejlesztése mindinkább célzottá és tervezhetővé válik. Ezen ismeretek bővüléséhez az ammónia liáz (PAL/HAL/TAL) enzimek működésének molekuláris szintű tanulmányozásával járultunk hozzá [7 publ.]. Az enzimeken belüli számítások alkalmasnak bizonyultak lipázok sztereoszelektivitásának értelmezésére és így abszolút konfiguráció hozzárendelésre is [2 publ]. | In our days the economical synthesis of the biologically active compounds is one of the major challenges of chemistry. There is an ever increasing demand for syntheses of stereoisomers, most prominently a given enantiomer of a chiral compound. Our activities were related to this area. Novel enantiomer selective biotransformations were performed principally by lipase-catalyzed acylations [13 publ.]. Asymmetric syntheses which can provide theoretically full conversion of an achiral substrate to an enantiomerically pure chiral product were performed by microbial reductions of prochiral ketones or lipase-catalyzed acylation reactions of prochiral or meso compounds [6 publ.]. The selectivity and stability of the biocatalyst plays an essential role in biotransformations. These properties can be enhanced by screens for novel enzymes [2 publ] or by novel beneficial immobilization methods of known enzymes [3 publ.]. Elucidation of the enzyme-catalyzed processes at molecular level can have a positive feedback on the synthetic methods because designing of biocatalytic reactions can became more and more targeted and plannable. Pieces were adde to this puzzle by our studies of the reactions of ammonia-lyases (PAL/HAL/TAL) at molecular level [7 publ.]. The calculations within enzymes proved to be applicable for explanation of the stereoselectivities of lipases and thus absolute configuration assignment of the products [2 publ]

Improved methodical approach for quantitative BRET analysis of G protein coupled receptor dimerization

G Protein Coupled Receptors (GPCR) can form dimers or higher ordered oligomers, the process of which can remarkably influence the physiological and pharmacological function of these receptors. Quantitative Bioluminescence Resonance Energy Transfer (qBRET) measurements are the gold standards to prove the direct physical interaction between the protomers of presumed GPCR dimers. For the correct interpretation of these experiments, the expression of the energy donor Renilla luciferase labeled receptor has to be maintained constant, which is hard to achieve in expression systems. To analyze the effects of non-constant donor expression on qBRET curves, we performed Monte Carlo simulations. Our results show that the decrease of donor expression can lead to saturation qBRET curves even if the interaction between donor and acceptor labeled receptors is non-specific leading to false interpretation of the dimerization state. We suggest here a new approach to the analysis of qBRET data, when the BRET ratio is plotted as a function of the acceptor labeled receptor expression at various donor receptor expression levels. With this method, we were able to distinguish between dimerization and non-specific interaction when the results of classical qBRET experiments were ambiguous. The simulation results were confirmed experimentally using rapamycin inducible heterodimerization system. We used this new method to investigate the dimerization of various GPCRs, and our data have confirmed the homodimerization of V2 vasopressin and CaSR calcium sensing receptors, whereas our data argue against the heterodimerization of these receptors with other studied GPCRs, including type I and II angiotensin, β2 adrenergic and CB1 cannabinoid receptors