Repetitive administration of rituximab can achieve and maintain clinical remission in patients with MCD or FSGS

Die fokale und segmentale Glomerulosklerose (FSGS) und die Minimal-Change-Disease (MCD) sind Glomerulopathien, welche mit der Entwicklung eines nephrotischen Syndroms einhergehen. Die primären Formen dieser Erkrankungen werden als ein Krankheitskontinuum verstanden, bei der die MCD in eine FSGS übergehen kann. MCD und FSGS zählen zu den seltenen Erkrankungen. Eine spezifische Therapie gibt es nicht. Die primären Formen werden immunsuppressiv behandelt. Zum Einsatz kommen Steroide, Calcineurininhibitoren (CNI) und Mycophenolat-Mofetil (MMF). Weitere therapeutische Optionen, welche seltener eingesetzt werden, umfassen Cyclophosphamid und Levamisol. Zunehmende Bedeutung erfährt die Therapie mit Rituximab, welche im klinischen Alltag derzeit häufig als letzte medikamentöse Eskalationsstufe betrachtet wird. Hierbei handelt es sich um einen monoklonalen CD-20 Antikörper, welcher neben direkten Effekten am Podozyten zu einer effektiven B-Zell-Depletion führt. Die Gründe für den Einsatz umfassen unzureichendes Ansprechen sowie Intoleranz und Nebenwirkungen der bisherigen Therapie. Mit Rituximab können Remissionsraten von 80,3% bei der MCD sowie 53,6% bei der FSGS erreicht werden. Gleichzeitig verbleibt eine signifikante Rezidivrate in 27,6% - 47% nach Rituximabtherapie. Langfristige Therapieoptionen sind für diese, teilweise noch sehr jungen Patienten mit einer langen Lebenserwartung, notwendig. Ob eine erneute Applikation mit Rituximab sicher und effektiv ist, ist unbekannt und wird von der Leitlinienkommission als mögliche Forschungsfrage angemerkt. In unserer Studie wurden retrospektiv 13 Patienten aus dem FOrMe-Register sowie der Klinik II für Innere Medizin und Nephrologie der Uniklinik Köln identifiziert, welche mehrfach mit Rituximab bei FSGS und MCD behandelt worden sind. Die Gabe von Rituximab erfolgte nach klinischer Notwendigkeit, zumeist im Falle eines Rezidivs. Durch den Einsatz von Rituximab konnte eine deutliche Verbesserung der Krankheitsaktivität mit einer kompletten Remission in 72% der Fälle und einer partiellen Remission in 26% der Fälle zum Zeitpunkt von 3 und 6 Monaten nach Rituximabgabe erreicht werden. Hierunter kam es zu einer deutlichen Reduktion der Proteinurie von 5073 mg (IQR 3508 – 7786 mg) auf 270 mg (IQR 45 – 860 mg) nach 3 Monaten bzw. 94 mg (IQR 30 – 360 mg) nach 6 Monaten. Es zeigte sich über den medianen Beobachtungszeitraum von 110 Monaten kein Gewöhnungseffekt und somit eine gleichbleibende Effektivität der Behandlung. Es konnten keine altersabhängigen Effekte festgestellt werden. Mit dem Einsatz von Rituximab wurde das rezidivfreie Überleben von 4,5 Monaten (KI 3 – 10 Monate) auf 21 Monate (KI 16 – 32 Monate) im Vergleich zur vorangegangen Immunsuppression signifikant verbessert. Unterschiede der rezidivfreien 9 einjährigen Überlebensrate waren zwischen den jeweiligen Rituximabapplikationen nicht ersichtlich und es bestand somit kein Hinweis auf eine verkürzte Wirksamkeit im Verlauf. Es konnte kein Einfluss auf das rezidivfreie Überleben durch eine Erhaltungstherapie mit MMF bzw. CNI nachgewiesen werden. Die eGFR blieb über den beobachteten Zeitraum stabil, sodass das primäre Ziel, die Stabilisierung der Nierenfunktion, hierdurch erreicht werden konnte. Die vorherige Immunsuppression konnte in 77% der Fälle reduziert und in 38% der Fälle komplett beendet werden. Die Nebenwirkungsrate lag mit 0,02 adverse Events/Jahr deutlich unter denen aus pädiatrischen Kohorten, ist aber aufgrund des retrospektiven Ansatzes anfällig für einen Recall Bias. Durch den rezidivbasierten Einsatz konnte im Vergleich zu einer kontinuierlichen B-Zell-Depletion eine Verringerung der Immunsuppressiva�Exposition bei gleichzeitiger Kostenersparnis erreicht werden. Zusammengefasst handelt es sich bei dieser Studie um die erste Studie, die explizit den Langezeitverlauf einer Rituximabtherapie bei FSGS und MCD untersucht. Mit einem medianen Follow-Up von 110 Monaten (IQR 81–135) und einem Behandlungszeitraum von kumuliert 110 Jahren konnte in diesem schwer behandelbaren Kollektiv durch den Einsatz von Rituximab eine Verlängerung des rezidivfreien Überlebens bei gleichbleibender eGFR erzielt werden. Ohne den Eintritt eines Gewöhnungseffektes wurden wiederholt Remissionen erreicht. Nebenwirkungen waren selten, aufgrund des retrospektiven Studiendesigns jedoch wahrscheinlich beeinflusst von Recall-Bias

Nephrotic syndrome: Current understanding and future therapies

Advances in basic and clinical research have improved our understanding of the pathomechanisms underlying nephrotic syndrome caused by minimal change disease (MCD) and focal and segmental glomerulosclerosis (FSGS). These advances are reflected in the new 2021 KDIGO-Guidelines, which emphasize the clear distinction between primary, secondary and genetic causes. Proper classification is critical, as it directly affects the therapy of choice. While glucocorticoids still play a central in inducing remission in primary forms, calcineurin inhibitors, mycophenolate mofetil, cyclophosphamide and rituximab (off label) are viable adjuncts/alternatives to reduce or replace glucocorticoids in case of side effects or contraindications. Since SGLT-2-inhibitors have shown renoprotective effects in non-diabetic patients and may help to reduce proteinuria, they should be considered in all (adult) patients with chronic kidney disease, including MCD and FSGS patients. In the near future, Sparsentan, an endothelin type A and angiotensin receptor blocker may be added to the growing arsenal of proteinuria-reducing agents, with a phase 3 trail expected to be completed in late 2022. Finally, we recommend the inclusion of all MCD/FSGS patients in clinical registries (e. g. FOrMe Registry in Germany) to ensure adequate therapy and genetic testing if indicated. In addition, national registries are an invaluable source of clinical data that helps to refine our therapies towards individualized medicine

Preoperative Short-Term Restriction of Sulfur-Containing Amino Acid Intake for Prevention of Acute Kidney Injury After Cardiac Surgery: A Randomized, Controlled, Double-Blind, Translational Trial

BACKGROUND: Acute kidney injury (AKI) is a major risk factor for chronic kidney disease and increased mortality. Until now, no compelling preventive or therapeutic strategies have been identified. Dietary interventions have been proven highly effective in organ protection from ischemia reperfusion injury in mice and restricting dietary intake of sulfur-containing amino acids (SAA) seems to be instrumental in this regard. The UNICORN trial aimed to evaluate the protective impact of restricting SAA intake before cardiac surgery on incidence of AKI. METHODS AND RESULTS: In this single-center, randomized, controlled, double-blind trial, 115 patients were assigned to a SAA-reduced formula diet (LowS group) or a regular formula diet (control group) in a 1:1 ratio for 7 days before scheduled cardiac surgery. The primary end point was incidence of AKI within 72 hours after surgery, secondary end points included increase of serum creatinine at 24, 48, and 72 hours as well as safety parameters. Quantitative variables were analyzed with nonparametric methods, while categorical variables were evaluated by means of Chi-square or Fisher test. SAA intake in the group with SAA reduced formula diet was successfully reduced by 77% (group with SAA reduced formula diet, 7.37[6.40-7.80] mg/kg per day versus control group, 32.33 [28.92-33.60] mg/kg per day, P<0.001) leading to significantly lower serum levels of methionine. No beneficial effects of SAA restriction on the rate of AKI after surgery could be observed (group with SAA reduced formula diet, 23% versus control group, 16%; P=0.38). Likewise, no differences were recorded with respect to secondary end points (AKI during hospitalization, creatinine at 24, 48, 72 hours after surgery) as well as in subgroup analysis focusing on age, sex, body mass index and diabetes. CONCLUSIONS: SAA restriction was feasible in the clinical setting but was not associated with protective properties in AKI upon cardiac surgery

The Interface between Cell Signaling Pathways and Pregnane X Receptor

Highly expressed in the enterohepatic system, pregnane X receptor (PXR, NR1I2) is a well-characterized nuclear receptor (NR) that regulates the expression of genes in the liver and intestines that encode key drug metabolizing enzymes and drug transporter proteins in mammals. The net effect of PXR activation is to increase metabolism and clear drugs and xenobiotics from the body, producing a protective effect and mediating clinically significant drug interaction in patients on combination therapy. The complete understanding of PXR biology is thus important for the development of safe and effective therapeutic strategies. Furthermore, PXR activation is now known to specifically transrepress the inflammatory- and nutrient-signaling pathways of gene expression, thereby providing a mechanism for linking these signaling pathways together with enzymatic drug biotransformation pathways in the liver and intestines. Recent research efforts highlight numerous post-translational modifications (PTMs) which significantly influence the biological function of PXR. However, this thrust of research is still in its infancy. In the context of gene-environment interactions, we present a review of the recent literature that implicates PXR PTMs in regulating its clinically relevant biology. We also provide a discussion of how these PTMs likely interface with each other to respond to extracellular cues to appropriately modify PXR activity

Alternate-day dosing of caplacizumab for immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura

Background The anti-von Willebrand factor (VWF) nanobody caplacizumab directly prevents the fatal microthrombi formation in immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura (iTTP), thereby adding a new therapeutic principle to the treatment of this disorder. However, real-world treatment modalities beyond clinical trials remain heterogeneous. Methods Here, we describe the risks and benefits of an alternate-day dosing regimen for caplacizumab by thoroughly analyzing the timing and outcome of this approach in a retrospective cohort of 25 iTTP patients treated with caplacizumab at seven different medical centers in Austria and Germany between 2018 and 2021. Results Alternate-day dosing of caplacizumab appeared feasible and led to persisting normal platelet counts in most patients. Five patients experienced iTTP exacerbations or relapses that led to the resumption of daily caplacizumab application. VWF activity was repeatedly measured in 16 of 25 patients and documented sufficient suppression by caplacizumab after 24 and 48 h in line with published pharmacodynamics. Conclusion Extension of caplacizumab application intervals from daily to alternate-day dosing may be safely considered in selected patients after 3 to 4 weeks of daily treatment. Earlier modifications may be discussed in low-risk patients but require close monitoring for clinical and laboratory features of thrombotic microangiopathy