Síntese de azirinas contendo um grupo metileno ativado como precursores de heterociclos multifuncionalizados

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2015.Neste trabalho foi desenvolvida uma rota sintética simples e eficiente para a síntese de 2H-azirinas contendo um grupo metileno ativado. As 2H-azirinas foram preparadas a partir dos ácidos ?,?-insaturados comerciais: (E)-4-fenil-3-butenoico ou (E)-3-hexenoico. A primeira etapa reacional envolveu a esterificação dos ácidos em excesso de MeOH e catálise ácida. Os ésteres ?,?-insaturados foram dibromados por meio de um método diastereosseletivo empregando NaBr e ácido tribromoisocianúrico, resultando nos ésteres anti-?,?-dibromados. Os compostos dibromados foram tratados com NaN3 e DIPEA em DMSO, obtendo-se o (Z)-4-azido-4-fenil-3-butenoato de metila e o (E)-4-azido-2-hexenoato de metila, produtos resultantes de reações de substituição do ?-bromo por azida e eliminação de HBr. O (E)-4-azido-2-hexenoato de metila foi isomerizado para 4-azido-3-hexenoato de metila (mistura 4:1 de isômeros Z/E) por meio de catálise básica utilizando DBU. Por fim, as ?,?-vinil-?-azidas foram submetidas à irradiação de micro-ondas, promovendo a termólise das vinil azidas pela perda de N2 molecular e formação dos heterociclos 3-fenil-2H-azirina-2-acetato de metila e 3-etil-2H-azirina-2-acetato de metila de forma seletiva e em rendimento quantitativo. Dessa forma, as 3-fenil- e 3-etil-2H-azirinas desejadas foram obtidas com sucesso a partir de materiais de partida comerciais em quatro e cinco etapas reacionais e em rendimentos globais de 55% e 43%, respectivamente. Em continuação ao estudo, a reatividade desses heterociclos tensionados contendo o grupamento metileno ativado foi estudada. Ao reagir as 3-fenil- ou 3-etil-2H-azirinas em presença de L-prolina, acetona e H2O, observou-se a formação de pirazinas, resultantes da reação de dimerização das 2H-azirinas. Em adição, buscando a preparação de um oxazol funcionalizado reagiu-se a 3-fenil-2H-azirina com brometo de bromoacetila. O 2-bromometil-5-feniloxazol-4-acetato de metila foi obtido com sucesso a partir do ataque nucleofílico do nitrogênio azirínico à carbonila do brometo ácido e posterior reação de expansão do anel. De forma similar, o 2-azidometil-5-feniloxazol-4-acetato de metila pôde ser preparado em uma reação one-pot a partir da 3-fenil-2H-azirina e do brometo de bromoacetila e posterior adição de NaN3 ao meio, resultando em óleo amarelo em 31% de rendimento. Além dos oxazóis, foi possível sintetizar alguns exemplos de imidazóis a partir da reação entre a 3-fenil-2H-azirina, uma amina e um aldeído em uma reação multicomponente. As reações foram altamente eficientes, tendo em vista que foram obtidos imidazóis tetrassubstituídos em rendimentos moderados (45-63%) de forma rápida, em reações à temperatura ambiente e na ausência de solvente.Abstract : In the present study, a simple and efficient synthetic route to prepare 2H-azirines containing an activated methylene group was developed. The 2H-azirines were synthesized from commercially available ?,?-unsaturated acids: (E)-4-phenyl-3-butenoic or (E)-3-hexenoic. The first step involved the esterification of the acids using excess of MeOH and acid catalysis. The ?,?-unsaturated esters were dibrominated through a diastereoselective method employing NaBr and tribromoisocyanuric acid, resulting in the anti-?,?-dibromo esters. The dibromo derivatives were treated with NaN3 and DIPEA in DMSO to give methyl (Z)-4-azido-4-phenyl-3-butenoate and methyl (E)-4-azido-2-hexenoate, which were formed from nucleophilic displacement of the bromine at the ?-position by the azide group combined with HBr elimination. Methyl (E)-4-azido-2-hexenoate was isomerized to methyl 4-azido-3-hexenoate (Z/E mixture) employing DBU as a basic catalyst. The alkyl and aryl-substituted ?,?-vinylazido esters were subjected to thermolysis by use of microwave irradiation, which induced the loss of molecular N2 and the selective formation of the corresponding methyl 3-phenyl-2H-azirine-2-acetate and methyl 3-ethyl-2H-azirine-2-acetate in quantitative yields. Therefore, 3-phenyl and 3-ethyl-substituted azirines were successfully obtained from commercially available starting materials in four and five steps and with 55% and 43% overall yields, respectively. Furthermore, the reactivity of these strain heterocycles containing an activated methylene group was studied. Reacting 3-phenyl or 3-ethyl-substituted azirines in the presence of L-proline in aqueous acetone gave rise to pyrazines as a result of a dimerization reaction of the starting azirines. Moreover, reaction between 3-phenyl-substituted azirine and bromoacetyl bromide was conducted, aiming at the formation of a functionalized oxazol. Methyl 2-bromomethyl-5-phenyl-4-oxazol acetate was successfully obtained from the nucleophilic attack of the azirine nitrogen atom to the carbonyl carbon atom and subsequent ring expansion reaction. Similarly, methyl 2-azidomethyl-5-phenyl-4-oxazol acetate was prepared in an one-pot reaction from 3-phenyl-2H-azirine and bromoacetyl bromide and subsequent addition of NaN3, resulting in a yellow oil (31% yield). The synthesis of a representative group of fully substituted imidazoles by reacting 3-phenyl-azirine with an amine and an aldehyde in a multicomponent reaction was also undertaken. The reactions were highly efficient considering that tetrasubstituted imidazoles were readily synthesized in moderate yields (45-63%), in a short reaction time (1-24 h), at room temperature and in the absence of any solvent or additive

new pre clinical evidence of anti inflammatory effect and safety of a substituted fluorophenyl imidazole

Abstract Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) is an inflammatory condition with high mortality rates, and there is still no pharmacological approach with proven effectiveness. In the past few years, several imidazole small molecules have been developed to treat conditions in which inflammation plays a central role. In the present work, we hypothesize that a novel substituted fluorophenyl imidazole synthetized by our research group would present in vivo anti-inflammatory effect in an ARDS murine model induced by LPS. Results shows that the fluorophenyl imidazole has the ability to inhibit leukocyte migration to the bronchoalveolar lavage fluid and lung tissue of animals challenged intranasally with LPS. Furthermore, this inhibition is followed with reduction in myeloperoxidase activity, nitric oxide metabolites generation and cytokines (TNF-α, IL-6, IL-17, IFN-γ and IL-10) secretion. This effect is at least partly related to the capacity of the fluorophenyl imidazole in inhibit p38 MAPK and NF-κB phosphorylation. Finally, fluorophenyl imidazole showed no signs of acute oral toxicity in the toxicological protocol suggested by OECD 423. Taken together, the results shows that fluorophenyl imidazole is a promising prototype for the development of a novel anti-inflammatory drug in which p38 MAPK and NF-κB plays a pivotal role

Síntese eficiente de azóis e derivados a partir de azirinas funcionalizadas em reações de expansão anelar

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2019.Neste trabalho, foi desenvolvido um método tricomponente para a síntese de imidazóis tetrassubstituídos a partir de azirinas funcionalizadas, uma amina e um aldeído. As reações ocorreram por um procedimento simples e ambientalmente benigno, sem a necessidade de catalisadores metálicos ou aquecimento e empregando iPrOH como solvente (ou, em alguns casos, na ausência de solvente). Foram preparados 17 imidazóis estruturalmente diversificados, em rendimentos entre 83-39% e tempos reacionais de 1-24 h. A estrutura dos imidazóis foi confirmada por meio de experimentos de RMN e análise de difração de raio-X, a partir dos quais foi possível confirmar a formação de um único regioisômero na reação. Além disso, um mecanismo conceitualmente inédito foi proposto, no qual sugere-se que a amina presente no meio atue tanto como reagente quanto como promotor da reação, facilitando a abertura do anel azirínico. Tal mecanismo foi proposto com base em reações de controle e acompanhamento das mesmas por análise de LC-MS. Alguns imidazóis também foram avaliados quanto a sua atividade biológica em estudos in vitro e in vivo, revelando a sua acentuada atividade anti-inflamatória. Em outro estudo, durante um período de estágio sanduíche no exterior, foi possível explorar ainda mais a reatividade de azirinas frente a eletrófilos. Foram sintetizados três exemplos de 2-(bromometil)oxazóis por meio da reação entre 3-fenil azirinas e brometo de bromoacetila em acetona. Essa síntese foi posteriormente adaptada para um método telescoping em fluxo contínuo para a preparação de 2-(azidometil)oxazóis a partir de vinil azidas, sem o isolamento de seus intermediários. Este método consistiu primeiramente na termólise das vinil azidas, resultando na formação de azirinas que, em seguida, foram tratadas com brometo de bromoacetila para produzir os bromo oxazóis. Por fim, a adição de uma solução aquosa de NaN3 ao meio resultou na reação de substituição nucleofílica do brometo pelo íon azoteto, fornecendo o produto final. A partir deste método telescoping, foi possível sintetizar o 2-(azidometil)-5-feniloxazol-4-acetato de metila e o 2-(azidometil)-5-feniloxazol de forma muito rápida (tempo de residência: 8 e 9 min) e em rendimentos de 60% e 50%, respectivamente. A versatilidade dos bromo oxazóis como precursores sintéticos também foi investigada a partir de reações do tipo SN2 frente a tioureias como nucleófilos. Nestes estudos, sintetizou-se o bromidrato de 5-fenil-2-(isotioureidometil)oxazol-4-acetato de metila (90%), usando tioureia como nucleófilo e acetona como solvente. Também foram preparados três exemplos de N-acil isotioureias (97-80%), empregando tioureias N-acil-N -substituídas em meio básico. Por fim, a síntese de sais de isotiossemicarbazona (83-79%) foi realizada a partir de um método tricomponente envolvendo os bromo oxazóis, tiossemicarbazida e um composto carbonilado em iPrOH. É importante ressaltar que todas as reações foram conduzidas sob condições brandas, empregando solventes de baixa toxicidade e métodos de isolamento e purificação simples, como filtração e recristalização. Além disso, as isotiossemicarbazonas (obtidas a partir da neutralização dos sais de isotiossemicarbazona) apresentaram uma reatividade altamente diferenciada, sofrendo rearranjo para as 2-hidrazono-4-amino-3-tiazolinas pelo ataque nucleofílico do grupo amino ao C-2 do anel. Estudos foram feitos buscando a condição ideal para a ocorrência deste rearranjo e foi possível desenvolver um método tricomponente telescoping para a síntese destas tiazolinas a partir dos bromo oxazóis, tiossemicarbazida e um composto carbonilado sem isolar a isotiossemicarbazona intermediária. Como perspectiva, pretende-se expandir o escopo deste método e preparar uma série de tiazolinas, que serão futuramente avaliadas em relação as suas atividades biológicas.Abstract: In the present work, a three-component method was developed for the synthesis of tetrasubstituted imidazoles from functionalized azirines, an amine and an aldehyde. The reactions were carried out using a simple and environmentally benign procedure, without the need of transition metal catalysts or heating, and employing iPrOH as the solvent (or solvent-free in some cases). Seventeen structurally diverse imidazoles were prepared in moderate-to-good yields (83-39%) and reaction times of 1-24 h. The structure of the imidazoles was confirmed by NMR experiments and X-ray analysis, which were able to confirm the formation of a sole regioisomer in the reaction. Moreover, a conceptually distinct mechanism was proposed in which the amine participates not only as a reactant but also as a nucleophilic reaction promoter, facilitating the ring opening of azirine. Such mechanism was proposed based on control reactions and LC-MS experiments. Selected imidazoles were evaluated for their in vitro and in vivo biological activity, revealing remarkable anti-inflammatory properties. Moreover, during a sandwich scholarship period, it was possible to further explore the reactivity of azirines toward electrophiles. Three examples of 2-(bromomethyl)oxazoles were synthesized through the reaction between 3-phenyl azirines and bromoacetyl bromide in acetone. This synthesis was later adapted to a telescoping method in continuous flow for the preparation of 2-(azidomethyl)oxazoles from vinyl azides without isolation of any intermediate. This method primarily consisted in the thermolysis of vinyl azides resulting in the formation of azirines, which were treated with bromoacetyl bromide to produce the corresponding bromo oxazoles. The subsequent addition of an aqueous solution of NaN3 resulted in the nucleophilic bromide displacement by the azide ion, providing the final product. By employing this telescoping method, it was possible to synthesize methyl 2-(azidomethyl)-5-phenyloxazol-4-acetate and 2-(azidomethyl)-5-phenyloxazole in very short overall residence time (8 and 9 min) and in yields of 60% and 50%, respectively. The versatility of bromo oxazoles as synthetic precursors was also explored in SN2 reactions with thioureas as nucleophiles. In these studies, methyl 2-(isothioureidomethyl)-5-phenyloxazole-4-acetate hydrobromide was synthesized in 90% yield using thiourea as nucleophile and acetone as solvent. Three examples of N-acyl isothioureas were also prepared (97-80% yield) employing N-acyl-N'-substituted thioureas in basic medium. In addition, the synthesis of isothiosemicarbazone salts (83-79%) was performed through a three-component method involving bromo oxazoles, thiosemicarbazide and a carbonyl compound in iPrOH. It is noteworthy to mention that these reactions were conducted under mild conditions, the solvents employed were of low toxicity and the purification did not require chromatographic stages, with the product isolation being achieved by simple filtration and/or recrystallization. In addition, the isothiosemicarbazones (obtained from the neutralization of isothiosemicarbazone salts) showed a highly unusual reactivity, undergoing a rearrangement to 4-amino-2-hydrazono-3-thiazolines through oxazole ring opening. After establishing the parameters that were responsible for this novel rearrangement, it was possible to develop a telescoping tricomponent method for the synthesis of these thiazolines directly from bromo oxazoles, thiosemicarbazide and a carbonyl compound without isolating the isothiosemicarbazone intermediate. The scope of this method will be further expanded to prepare a series of thiazolines, which will be screened for their biological properties

Síntese da Epoxone a partir de D-frutose: um experimento didático em laboratório de Química Orgânica com foco nos princípios da Química Verde

In recent years, the introduction of the Green Chemistry concepts in undergraduate chemistry classes has been intensively pursued. In this regard, the two-step preparation of Epoxone (an organocatalyst developed by Shi & col.) from commercial D-fructose, through ketalization of vicinal diols followed by oxidation of a sterically congested secondary alcohol, involves important topics in Organic Chemistry and employs inexpensive and nontoxic reagents. The reactions are easy to perform and the products from both steps are readily obtained as crystalline solids after simple procedures, thus facilitating their chemical characterization