SARS-CoV-2-Varianten: Evolution im Zeitraffer

Das Betacoronavirus SARS-CoV-2 gelangte höchstwahrscheinlich als zoonotischer Erreger gegen Ende 2019 in die menschliche Bevölkerung, vermutlich in Form einer einzelnen Transmission (monophyletischer Ursprung) aus einem noch immer unbekannten Tierreservoir (1, 2). Ebenso wie zum Beispiel bei Influenzaviren und HIV handelt es sich bei SARS-CoV-2 um ein RNA-Virus, dessen Genom durch eine viral kodierte RNA-abhängige RNA-Polymerase repliziert wird. Trotz der Korrekturaktivität der viralen Exonuklease nsp14 verläuft die Replikation des viralen Genoms nicht fehlerfrei. Dies begünstigt Kopierfehler und damit den Erwerb von Mutationen im viralen Genom. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens solcher Mutationen hängt dabei von verschiedenen Faktoren ab, insbesondere der Fehlerrate der viralen RNA-Polymerase und der Gesamtgröße der viralen Population. Ausgehend von einem monophyletischen Ursprung wurde die genetische Diversifizierung von SARS-CoV-2 begünstigt durch die explosionsartige weltweite Verbreitung. Basierend auf den genomischen Unterschieden sind weltweit mittlerweile mindestens 9 verschiedene Kladen bestehend aus 1 021 verschiedenen Viruslinien beziehungsweise -varianten definiert (3). Diese unterscheiden sich in definierten Positionen der viralen Erbinformation, die mit Veränderungen der kodierten Virusproteine und damit besonderen Eigenschaften der jeweiligen Viruslinie einhergehen können.Peer Reviewe

Exome Sequencing Reveals Novel Variants and Expands the Genetic Landscape for Congenital Microcephaly

Congenital microcephaly causes smaller than average head circumference relative to age, sex and ethnicity and is most usually associated with a variety of neurodevelopmental disorders. The underlying etiology is highly heterogeneous and can be either environmental or genetic. Disruption of any one of multiple biological processes, such as those underlying neurogenesis, cell cycle and division, DNA repair or transcription regulation, can result in microcephaly. This etiological heterogeneity manifests in a clinical variability and presents a major diagnostic and therapeutic challenge, leaving an unacceptably large proportion of over half of microcephaly patients without molecular diagnosis. To elucidate the clinical and genetic landscapes of congenital microcephaly, we sequenced the exomes of 191 clinically diagnosed patients with microcephaly as one of the features. We established a molecular basis for microcephaly in 71 patients (37%), and detected novel variants in five high confidence candidate genes previously unassociated with this condition. We report a large number of patients with mutations in tubulin-related genes in our cohort as well as higher incidence of pathogenic mutations in MCPH genes. Our study expands the phenotypic and genetic landscape of microcephaly, facilitating differential clinical diagnoses for disorders associated with most commonly disrupted genes in our cohort