Symptomatology, Prognosis and Treatment of of Primary Biliary Cirrhosis

Primaire biliaire cirrose (PBC) en primaire scleroserende cholangitis (PSC) zijn chronische, meestal langzaam progressieve cholestatische leverziekten, die uiteindelijk kunnen leiden tot levercirrose en leverfalen. Het natuurlijk beloop van PBC is uitvoerig vastgelegd met een gerapporteerde mediane overleving na 7 jaar van ongeveer 25%. In de jaren ’80 is ursodeoxycholzuur (UDCA) geïntroduceerd in de behandeling van PBC. Hoewel verscheidene gerandomiseerde studies zijn verricht, blijft het therapeutische effect van UDCA controversieel. Dit komt met name doordat de individuele studies geen significante verbetering lieten zien in overleving en meta-analyses tot verschillende conclusies kwamen. Aangezien UDCA algemeen wordt gebruikt in de behandeling van PBC en PBC hiernaast relatief zeldzaam is, is het onwaarschijnlijk dat grote doorslaggevende gerandomiseerde studies zullen worden gestart. Vanaf 1990 is het lange termijnbeloop van patiënten met PBC die behandeld werden met UDCA prospectief vastgelegd. In hoofdstuk 2 wordt de overleving van de patiënten in ons cohort van 300 patiënten vergeleken met de voorspelling van het Mayo model. Dit prognostische model is ontworpen en gevalideerd voor de introductie van UDCA en voorspelt de overleving aan de hand van klinische en laboratoriumgegevens. Hiernaast vergeleken we de overleving van de patiënten met PBC met de voor leeftijd en geslacht gecorrigeerde overleving van de Nederlandse bevolking. De overleving van de patiënten in ons cohort was significant toegenomen in vergelijking met de voorspelling door het Mayo model. De overleving van de grote meerderheid van patiënten met PBC is zelfs vergelijkbaar met die van de Nederlandse bevolking. Een klein deel van de de patiënten, te herkennen aan een gestegen serum bilirubine en een gedaald albumine, heeft echter een prognose die significant slechter is dan die van de algehele bevolking. Deze studie toont dat de lange termijnoverleving van patiënten met PBC die behandeld worden met UDCA significant beter is dan het natuurlijk beloop van PBC en onderbouwt dus de effectiviteit van deze behandeling bij patiënten met PBC. Het verrichten van aanvullende studies om te beoordelen of behandeling met UDCA ook leidt tot minder levertransplantaties wegens PBC verdient aanbeveling. De diagnose PBC kan meestal worden gesteld op basis van klinische en laboratorium­gegevens, en in de meeste gevallen is een leverbiopt hiervoor niet nodig. Op het moment dat de diagnose wordt gesteld kan een leverbiopt van nut zijn voor het stageren van de ziekte. In hoofdstuk 3 beschrijven we een niet invasieve methode om de ziekte te stageren op basis van routinematig beschikbare eenvoudige laboratoriumbepalingen. De aanwezigheid van cirrose kan worden voorspeld aan de hand van de serum bilirubineconcentratie en het thrombocytenaantal. De prognose van de patiënten met een foutnegatieve uitkomst (d.w.z. patiënten met cirrose die niet door het model werden herkend) is gunstig en vergelijkbaar met de prognose van patiënten zonder cirrose. Deze bevindingen suggereren dat een leverbiopsie bij patiënten met PBC niet routinematig verricht hoeft te worden. Bij twijfel aan de diagnose, bijvoorbeeld bij patiënten met kenmerken van een overlapsyndroom met auto-immuun hepatitis, en ook vanwege wetenschappelijke redenen, blijft het leverbiopt een belangrijk en waardevol hulpmiddel. Het voorkomen van PBC, zoals van de meeste auto-immuunziekten, is geassocieerd met vele andere ziekten. De meeste van deze associaties zijn echter beschreven in case reports of case series, waarbij belangrijke bias kan zijn opgetreden. Er zijn geen eerdere studies die de aanwezigheid van alle andere aandoeningen probeerden vast te leggen. In hoofdstuk 4 beschrijven we de prevalentie van andere aandoeningen in een grote groep patiënten met PBC. De meeste patiënten hadden een of meer andere aandoeningen, maar de prevalentie van de meeste van deze aandoeningen was laag, en in het algemeen lager dan in de eerdere case studies. Het voorkomen van PSC is sterk geassocieerd met colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn: ongeveer 75% van de patiënten met PSC heeft ook inflammatory bowel disease (IBD). Eerder bestond al de hypothese dat de aanwezigheid van een ontstoken darm de kans op het ontwikkelen van PSC vergroot. Hoewel verscheidene patiënten die PSC kregen nadat een colectomie wegens IBD was verricht zijn beschreven, is bij geen van deze patiënten overtuigend getoond dat de levertests normaal waren ten tijde van de colectomie. In ons grote cohort van patiënten met PSC konden we geen enkele patiënt vinden die na een eerdere colectomie nog PSC ontwikkelde (hoofdstuk 5). Deze bevinding ondersteunt de hypothese dat de aanwezigheid van een ontstoken darm van belang kan zijn in de pathogenese van PSC. Als dit inderdaad zo is, kunnen andere, nieuwe therapeutische mogelijkheden worden overwogen die relatie hebben met de permeabiliteit van de darm en portale bacteriëmie en endotoxinemie. De algemeen aanvaarde mening dat PSC zich kan ontwikkelen ruime tijd na een colectomie verdient al met al nader onderzoek. De laatste jaren is belangstelling ontstaan voor het voorkomen van vermoeidheid als belangrijk symptoom bij cholestatische leverziekten, met name bij PBC. Hoewel het bekend is dat patiënten met PSC ook kunnen lijden aan vermoeidheid, zijn weinig gegevens bekend over de prevalentie van vermoeidheid bij PSC en zijn geen eerdere studies gedaan naar de gevolgen van vermoeidheid bij patiënten met deze ziekte. We bestudeerden derhalve de prevalentie en de ernst van vermoeidheid bij patiënten met PSC (hoofdstuk 6). De ernst en gevolgen van vermoeidheid waren vergelijkbaar met die bij patiënten met PBC, en significant toegenomen vergeleken met gezonde controles. Bij beide aandoeningen was vermoeidheid niet gecorreleerd met enige maat voor de activiteit van de ziekte of de leverfunctie. Clinici moeten zich derhalve bewust zijn dat vermoeidheid een belangrijk en soms invaliderend symptoom is bij patiënten met zowel PBC als PSC, zelfs bij patiënten met een vroeg stadium van de ziekte. Naast vermoeidheid is eerder gevonden dat de prevalentie van depressie bij patiënten met PBC sterk is toegenomen. We bestudeerden het voorkomen van depressie bij patiënten met PBC en PSC (hoofdstuk 7) en vonden dat de prevalentie vergelijkbaar was met die in de algemene bevolking. Dit verschil met eerder onderzoek is waarschijnlijk het gevolg van het gebruik van andere diagnostische criteria: in de eerdere studies werden vragenlijsten gebruikt om de diagnose te stellen, terwijl in onze studie de diagnose was gebaseerd op de DSM-IV criteria na een psychiatrisch onderzoek. Deze conflicterende bevindingen onderstrepen het belang van het valideren van vragenlijsten. We probeerden derhalve de Beck Depression Inventory (BDI) als screeningsinstrument voor het vaststellen van depressie bij patiënten met PBC en PSC te valideren (hoofdstuk 8). Hoewel de BDI het kleine aantal patiënten met een depressie inderdaad herkende, was de specificiteit laag. De eerder gerapporteerde hoge prevalentie van depressie bij patiënten met PBC lijkt dus inderdaad het gevolg van het gebruik van vragenlijsten als de BDI voor het stellen van de diagnose. Wij zijn van mening dat voor het stellen van de diagnose depressie een gestructureerd psychiatrisch onderzoek noodzakelijk is. Gezien de lage prevalentie van depressie bij patiënten met PBC en PSC, is het onwaarschijnlijk dat vermoeidheid bij deze patiënten een onderdeel is van depressie. Eerdere studies konden de pathofysiologie van vermoeidheid bij PBC en PSC niet ophelderen en deze is dus onbekend. Het is mogelijk dat oxidatieve stress als gevolg van immuunactivatie een rol speelt bij het ontwikkelen van vermoeidheid. In hoofdstuk 9 beschrijven we een studie die eerdere bevindingen dat oxidatieve stress is toegenomen bij patiënten met cholestatische leverziekte bevestigt. Ook suggereren de uitkomsten dat oxidatieve stress inderdaad gerelateerd kan zijn aan immuunactivatie. We konden echter geen relatie vinden tussen oxidatieve stress en de ernst van vermoeidheid of de kwaliteit van leven. Helaas, zeker gezien de hoge prevalentie bij patiënten met PBC en PSC, is geen effectieve behandeling voor vermoeidheid beschikbaar. Hoewel UDCA de levertests en prognose bij patiënten met PBC verbetert, is een duidelijk effect op vermoeidheid nooit gevonden. Aangezien vermoeidheid een belangrijk symptoom is bij patiënten met depressie, en depressie doorgaans goed reageert op behandeling met antidepressiva, overwogen we de mogelijkheid dat vermoeidheid een soortgelijke ontstaanswijze heeft als depressie. We verrichtten daarom een gerandomiseerde trial bij patiënten met PBC en PSC waarin de effectiviteit van het antidepressivum fluvoxamine op vermoeidheid werd onderzocht (hoofdstuk 10). Hoewel geen ernstige bijwerkingen van fluvoxamine voorkwamen, werd ook geen significant therapeutisch effect gevonden. Deze bevinding ondersteunt derhalve de hypothese dat de pathofysiologie van vermoeidheid gerelateerd is aan die van depressie niet. Behandeling van vermoeidheid bij patiënten met PBC en PSC met een antidepressivum kan dan ook niet worden geadviseerd. Eerdere studies in het begin van de jaren '80 lieten duidelijke afwijkingen zien in serum aminozuurconcentraties bij patiënten met PBC. Deze studies werden echter verricht bij patiënten met een gevorderd stadium van de ziekte. Wij verrichtten een studie met als doel het bevestigen van deze resultaten bij patiënten met een vroeger stadium van PBC en PSC (hoofdstuk 11). We vonden significante afwijkingen in aminozuurconcentraties, grotendeels onafhankelijk van de ernst van de ziekte. De eerdere bevindingen bij patiënten met PBC werden dus bevestigd, terwijl voor patiënten met PSC tot nu toe geen eerdere gegevens beschikbaar waren. Hiernaast vonden we een relatie tussen de serum tyrosineconcentratie en vermoeidheid bij patiënten met PBC, die suggereert dat een lage tyrosineconcentratie geassocieerd kan zijn met vermoeidheid en verminderde kwaliteit van leven. Aanvullende studies naar de rol van tyrosine bij het ontwikkelen van vermoeidheid bij patiënten met cholestatische leverziekte kunnen worden overwogen. Recent is een variant van de glucocorticoïdreceptor beschreven, die geassocieerd lijkt te zijn met glucocorticoïdresistentie bij patiënten met colitis ulcerosa en astma. Gezien de slechte reactie van PBC en PSC, die beide worden beschouwd als auto-immuunziekte, op behandeling met corticosteroïden speelt glucocorticoïdresistentie mogelijk ook een rol bij deze ziekten. Hiernaast zijn afwijkingen in de hypothalamus-hypofyse-bijnieras overwogen als factor in het ontstaan van vermoeidheid. Eerdere studies naar varianten van de glucocorticoïdreceptor bij patiënten met leverziekten zijn niet verricht. Hoofdstuk 12 beschrijft een pilot studie naar afwijkingen in de expressie van de glucocorticoïdreceptor bij patiënten met PBC en PSC. De expressie van de beta-variant van de receptor was significant toegenomen ten opzichte van controles, terwijl de expressie van de biologisch actieve variant was afgenomen. Deze voorlopige bevindingen kunnen mogelijk bijdragen aan het begrip van de beperkte effectiviteit van glucocorticosteroïden bij PBC en PSC.Primary biliary cirrhosis (PBC) and primary sclerosing cholangitis (PSC) are chronic, usually slowly progressive cholestatic liver diseases that may eventually lead to liver cirrhosis and liver failure. The natural history of PBC has been extensively documented, with reported median 7-year survival rates of approximately 25%. In the 1980’s ursodeoxycholic acid (UDCA) was introduced in the treatment of PBC. Although several randomized controlled trials have been performed, the therapeutic effect of UDCA remains controversial, mainly because individual trials failed to show significant improvement in survival and meta-analyses came to different conclusions with respect to this end-point (chapter 1). Currently, given the facts that UDCA is widely used in the treatment of PBC and the disease is relatively rare, it is unlikely that new, decisive randomized controlled trials will be initiated. Since 1990, we prospectively studied the long-term course of patients with PBC treated with UDCA. In chapter 2 we compared patient survival in our cohort of 300 patients to the prediction by the Mayo model. This prognostic model was developed and validated before the introduction of UDCA and predicts survival based on clinical and laboratory data. In addition, we compared survival of PBC patients to that of an age- and sex-matched sample from the Dutch population. Survival of PBC patients from our cohort was significantly increased compared to the Mayo model prediction. Survival for the large majority of patients with early PBC was comparable to that of the general population. However, a minority of patients, who can be identified by increased serum bilirubin and decreased albumin concentrations, has a prognosis that was significantly worse than age- and sex-matched controls. The study documents that the long-term outcome of PBC patients on UDCA is significantly better than the natural history of PBC and therefore adds support to the efficacy of UDCA therapy in PBC. Further studies should be considered to assess whether the efficacy of UDCA is also reflected by decreasing numbers of PBC patients undergoing liver transplantation. The diagnosis of PBC can usually be made on the basis of clinical and laboratory data, and in most cases liver biopsy may not be needed for establishing the diagnosis. However, at the time of diagnosis liver biopsy may be useful for staging the disease. In chapter 3 we aimed to develop a non-invasive method to stage the disease, based on routinely available, simple laboratory tests. We found that cirrhosis in patients with PBC can be predicted by using the serum bilirubin concentration and the platelet count. In addition, we found that prognosis for patients with a false-negative test result (i.e. cirrhotic patients not identified by the predictive model), is favorable and comparable to prognosis for non-cirrhotic patients. Our findings suggest that liver biopsy in patients with PBC should not remain routine practice. However, when there is any doubt about the correct diagnosis, e.g. in cases with features of an overlap-syndrome with autoimmune hepatitis, and also from a scientific point of view, liver biopsy remains an important and valuable diagnostic tool. . PBC, as other autoimmune disorders, has been associated with many other diseases. However, most of these associations have been described in case reports or case series, and significant bias may have occurred in these studies. There are no previous studies documenting the occurrence of all concurrent disorders. In chapter 4, we report the prevalence of other diseases in a large group of patients with PBC. We found that most patients had one or more concurrent disorders, however the prevalence of most disease entities was low, and lower than reported in the case studies. PSC is a disease which is highly associated with ulcerative colitis and Crohn's disease: approximately 75% of patients with PSC also have inflammatory bowel disease. It has previously been hypothesized that the presence of an inflamed bowel facilitates the development of PSC. However, although several cases of PSC developing after a colectomy performed for inflammatory bowel disease have been described, none of the reports convincingly show that liver tests were normal at the time of colectomy. In our large cohort of PSC patients, we were unable to identify any patient who developed PSC after previous colectomy (chapter 5). This finding supports the hypothesis that the presence of an inflamed bowel may indeed be important in the pathogenesis of PSC. If so, new therapeutic approaches may be considered addressing factors including gut permeability and portal bacteremia and endotoxinemia. We suggest that the generally accepted view that de novo PSC may well develop after colectomy requires further study. Recently, the occurrence of fatigue as a dominant symptom in cholestatic liver disease, especially in PBC, has become an area of interest. Although it is well recognized that patients with PSC also frequently suffer from fatigue, little information is available on the prevalence of fatigue in PSC and no previous studies have quantified the impact of fatigue in patients with this disease. We therefore studied the prevalence and severity of fatigue in patients with PSC (chapter 6). The severity and impact of fatigue were comparable to that in PBC, and were significantly increased when compared to healthy controls. In both diseases fatigue was not related to any marker of disease activity or liver function. Clinicians should be well aware that fatigue is an important and occasionally invalidating symptom in both PBC and PSC, also in non-advanced or early disease. In addition to fatigue, it has been reported previously that the prevalence of depressive disorders is markedly increased in patients with PBC. We studied the prevalence of depression in patients with PBC and PSC (chapter 7) and found that the prevalence of depression was comparable to that reported for the general population. Our discrepant outcome is likely the result of other diagnostic criteria: in all previous studies questionnaires were used to establish the diagnosis, whereas we diagnosed depression based on DSM-IV criteria after a formal, extensive psychiatric evaluation. These conflicting findings of our and previous studies underline the importance of questionnaire validation. We therefore aimed to validate the Beck Depression Inventory (BDI) as a screening tool for depression in patients with PBC and PSC (chapter 8). Although the BDI correctly identified the small number of patients with a depressive syndrome, the specificity of the test was low. Thus, the previously reported high prevalence of depression in PBC indeed appears to be the result of using screening instruments, such as the BDI, for diagnosis. In our opinion, for correct diagnosis of depression a structured psychiatric evaluation is mandatory. Because the prevalence of depression in fatigued patients with PBC and PSC is low, fatigue is not a symptom likely to be part of a depressive disorder. Previous studies have failed to elucidate the pathophysiology of fatigue in PBC and PSC and this remains unknown. We hypothesized that oxidative stress as a result of immune activation might be involved in the development of fatigue. In chapter 9 we describe a study confirming previous findings of increased oxidative stress in patients with cholestatic liver disease when compared to controls, and suggest that oxidative stress may indeed be related to immune activation. However, we could not find any relation between oxidative stress and severity of fatigue or quality of life scores. Unfortunately, given the high prevalence of the symptom in PBC and PSC, no effective treatment for fatigue has been defined. In particular, while UDCA improves liver tests and overall prognosis in PBC, previous studies have failed to demonstrate a clear beneficial effect on symptoms including fatigue. Fatigue is a common symptom of depression and depression usually responds to antidepressant drugs. We considered the possibility that fatigue and depression might share a common pathophysiological pathway and consequently that antidepressants could ameliorate fatigue. To test this hypothesis a randomized controlled trial in patients with PBC and PSC was performed, comparing the antidepressant fluvoxamine to placebo with respect to the effect on fatigue (chapter 10). No serious adverse events of fluvoxamine were observed but we were also unable to document a significant beneficial therapeutic effect. This finding does therefore not support the hypothesis that the pathophysiological mechanisms leading to fatigue and depression are related. Treatment of fatigue with an antidepressant in patients with PBC or PSC cannot be recommended. Previous studies in the early 1980's showed that marked abnormalities in serum amino acid concentrations occur in patients with PBC. However, these studies only included patients with advanced PBC. We initiated a study to confirm these abnormalities in patients with early PBC and PSC (chapter 11). We found that abnormalities in serum amino acid concentrations occur, largely irrespective of disease severity or activity. Thus, the previously reported abnormalities in amino acid concentrations in patients with PBC were confirmed in patients with early disease, while data in patients with PSC were not previously available. In addition to these abnormalities in amino acid concentrations, we found a relation between the serum tyrosine concentration and fatigue in PBC, suggesting that low tyrosine concentrations may be associated with fatigue and diminished quality of life. Further studies into the role of tyrosine in the development of fatigue in patients with cholestatic liver disease should be considered. Recently, a variant of the glucocorticoid receptor has been described, which may be associated with glucocorticoid resistance in ulcerative colitis and asthma. The problem of glucocorticoid resistance in PBC and PSC, both disorders of presumed autoimmune etiology, is relevant given the poor response to corticosteroid treatment. Further, abnormalities in the hypothalamo-pituitary-adrenal axis have been considered as a potential factor involved in fatigue, a common symptom in these disorders. No previous studies on glucocorticoid receptor variants in patients with liver diseases have been performed. Chapter 12 reports a pilot study exploring abnormalities in glucocorticoid receptor expression in patients with PBC

Immune Modulating Therapy and its Viral Kinetics in Chronic Hepatitis B

Approximately 400 million people worldwide are chronically infected with the hepatitis B virus (HBV) and it is estimated that between 500,000 and 1 million people die annually from cirrhosis and hepatocellular carcinoma due to HBV infection.1-3 Despite the availability of safe and effective vaccines for more than two decades, HBV infection still is one of the major global health problems. Patients with chronic hepatitis B can present in one of four phases of infection.4 In the immunotolerant phase, hepatitis B surface antigen (HBsAg) and hepatitis B e antigen (HBeAg) are detectable, HBV DNA levels are high and there is minimal hepatic inflammation. When infected at childhood, this immunotolerant phase may last 10 to 30 years with a low rate of spontaneous HBeAg clearance.5 In the immuno-active phase, HBsAg, HBeAg and high HBV DNA are still present, while an active immune response results in hepatic inflammation with elevation of serum alanine aminotransferase (ALT) levels. Spontaneous loss of HBeAg and seroconversion to anti-HBe can occur. The immune-control phase follows HBeAg-seroconversion, with minimal hepatic inflammation and low HBV DNA levels due to a continuous host immune response. There is however a subgroup of HBeAg-negative chronic hepatitis B patients where biochemical and histological activity recurs with higher HBV DNA levels compared to patients in the immune-control phase. These patients have HBV variants that hamper the production of the HBeAg. The most commonly described mutation is a G to A switch at position 1896 of the pre-core region of the hepatitis B genome. This mutation leads to a translational stop codon in the leader sequence of the HBeAg protein, resulting in the inhibition of the protein synthesis

Effects of afforestation and crop systems on the water balance in the highlands of Ethiopia

In the Upper Blue Nile Basin land use is rapidly changing due to agricultural development and intensification with potential effects on the water availability both up- and downstream. This study is aimed to explore the impact of agricultural land use change on a landscape water balance. The studied watershed in the Fagita Lekoma District, Ethiopia has undergone agricultural change from an annual cropping system to an afforestation system with Acacia decurrens plantations. The land use has significantly changed from dominant crop and pasture on almost 90% of the area to permanent cultivated or natural forest on >45% of the area over the last 20 years. The soil water assessment tool (SWAT), a distributed dynamic model was set up to analyse the effects of land use change on the water balance and sediment yields. Three scenarios were run; a control, a control with improved soil water conservation (SWC) practices and the land use with the afforestation practices. The modelling resulted in some unexpected changes on the actual evapotranspiration (ETa) and surface runoff between the control and afforestation practices. Due to a high biomass density of the plantations a higher ETa and a lower surface runoff were expected. But the A. decurrens dominated landscape showed less ETa than the control dominated by annual crops. The water balance is sensitive to the designed growth response parameters of the A. decurrens. Between the control and the control with improved SWC practices there was no significant change in the landscape water balance. The implementation of the afforestation practice and SWC practices reduced the sediment yields in the watershed from 26.5 to 15.5 t ha-1 y-1. Cropland was the land use that in all scenarios was most prone to soil erosion. It is likely that the A. decurrens crop description has affected the modelled water balance. Therefore, next steps should be field verification of growth response parameters and water and nutrient uptake parameters. Furthermore, higher resolution input data needs to be acquired to support calibration and validation of the model

Development of constructed wetlands in agricultural landscapes using remote sensing techniques

In Sweden, drainage and the construction of water infrastructure have influenced agriculture in the last few centuries both positively and negatively. Recently, a trend has set in where wetlands are constructed to retain water, retain and reduce nutrients and to enhance the biodiversity. This study aimed to use remote sensing techniques to study landscape water retention over time. In this pilot study, water retention structures in Gotland (57 degrees 28'35.0 '' N18 degrees 29' 13.9 '' E) and Kalmar Lan (56 degrees 39'41 '' N16 degrees 21'46 '' E) for 2000/2001 and 2020 were identified and analyzed using Landsat data. In this study, it was found that the number of water retention structures (>0.8 ha) increased from 44 to 101 for Gotland Lan and from 44 to 127 for Kalmar Lan. Most water retention structures were <4 ha and were located in mid- and downstream areas. A comparison of the remote sensed results with the Swedish Meteorological and Hydrological Institute (SMHI) database showed a disagreement of the spatial coordinates of the wetlands in the database with the water retention structures. This pilot study has shown that remote sensed data can be used to identify water retention structures, although higher resolution imagery would be highly advisable in these kinds of studies

Het confessionalisme en de sociale zekerheid

Wetensch. publicati