The role of A2A receptors in cognitive decline : decoding the molecular shift towards neurodegeneration

Aging is associated with cognitive decline both in humans and animals. Importantly, aging is the main risk factor for nerurodegenerative diseases, namely Alzheimer’s disease (AD), which primarily affects synapses in the temporal lobe and hippocampal formation. In fact, synaptic dysfunction plays a central role in AD, since it drives cognitive decline. Indeed, in age-related neurodegeneration, cognitive decline has a stronger correlation to early synapse loss than neuronal loss in patients. Despite the many clinical trials conducted to identify drug targets that could reduce protein toxicity in AD, such targets and strategies have proven unsuccessful. Therefore, efforts focused on identifying the early mechanisms of disease pathogenesis, driven or exacerbated by the aging process, may prove more relevant to slow the progression rather than the current disease-based models. A recent genetic study discovered a significant association of the adenosine A2A receptor encoding gene (ADORA2A) with hippocampal volume in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease. There is compelling evidence from animal models of a cortical and hippocampal upsurge of adenosine A2A receptors (A2AR) in glutamatergic synapses upon aging and AD. Importantly, the blockade of A2AR prevents hippocampus-dependent memory deficits and synaptic impairments in aged animals and in several AD models. Accordingly, in humans, several epidemiological studies have shown that regular caffeine consumption attenuates memory disruption during aging and decreases the risk of developing memory impairments in AD patients. Together, these data suggest that A2AR might be a good candidate as trigger to synaptic dysfunction in aging and AD. The main goal of this dissertation was then to explore the synaptic function of A2AR in age-related conditions. We have assessed the A2AR expression in human hippocampal slices and found a significant upsurge of A2AR in hippocampal neurons of aged humans, a phenotype aggravated in AD patients. Increased selective expression of A2AR driven by the CaMKII promoter in rat forebrain neurons was sufficient to mimic aging-like memory impairments, assessed by the Morris water maze task, and to uncover an LTD-to-LTP shift in the Schaffer collaterals-CA1 synapse of hippocampus. This shift was due to an increased NMDA receptor gating and associated to increased Ca2+ influx. The mGluR5-NMDAR interplay was identified as a key event in A2AR-induced synaptic dysfunction. Moreover, chronic treatment with an A2AR selective antagonist, orally delivered for one month, rescued the aberrant NMDAR overactivation and the plasticity shift. Importantly, the same LTD-to-LTP shift was observed in memory-impaired aged rats and APP/PS1 mice modeling AD, a phenotype rescued upon A2AR blockade. These data support a key role for over-active hippocampal A2AR in aging and AD-dependent synaptic and cognitive dysfunction and may underlie the significant genetic association of ADORA2A with AD. Importantly, this newly found interaction might prove a suitable alternative for regulating aberrant mGluR5/NMDAR signaling in AD without disrupting their constitutive activity

Papéis profissionais de médicos e enfermeiros em Portugal: limites normativos à mudança

ResumoIntroduçãoEm Portugal, a análise da composição da força de trabalho em saúde indicia uma combinação ineficiente de papéis de médicos e enfermeiros. Uma das respostas possíveis para o problema pode ser encontrada no alargamento de funções da profissão de enfermagem, visto que a evidência demonstra que esta é uma opção que pode contribuir para melhorar o desempenho dos sistemas de saúde em termos de eficiência e acesso. Sabendo‐se que o quadro normativo que sustenta cada uma das profissões pode representar um limite à revisão do respetivo campo de exercício, avalia‐se a necessidade de mudanças no ordenamento jurídico português para um alargamento das fronteiras da enfermagem.MétodosRevisão da literatura publicada e não publicada e análise documental.ResultadosConstatou‐se que no ordenamento jurídico português não há uma definição de ato médico, mas existe uma reserva de exercício sobre os atos de diagnóstico médico, de prescrição terapêutica e de gestão autónoma do doente. Constatou‐se também que outros atos, funcionalmente considerados como da profissão médica, podem ser delegados; e que muitos outros são considerados exclusivos da profissão médica apenas por força da norma social que resulta das práticas instituídas.ConclusãoApenas a intenção de atribuir aos enfermeiros funções nos domínios sob reserva médica absoluta exigirá prévias alterações legais e regulamentares. Existe espaço normativo para uma utilização mais efetiva das competências dos enfermeiros, suscetível de contribuir para um melhor desempenho do sistema de saúde português. A exequibilidade legal da mudança não deve fazer perder de vista que o sucesso de uma opção política depende do consenso social que reúne, e que, em Portugal, alguns parceiros manifestam reserva quanto à expansão do campo de atuação da profissão de enfermagem.AbstractIntroductionThe healthcare workforce composition in Portugal indicates an inefficient combination of doctors’ and nurses’ roles. One of the possible answers to this problem could be the expansion of nursing staff responsibilities. Evidence shows that this option can improve the performance of healthcare systems, in terms of efficiency and access. Knowing that the legal framework that regulates each of these professions can hinder the review of their respective scope of practice, we assessed the need to change the Portuguese law in order to allow adjustments in nursing staff tasks’ boundaries.MethodsReview of publish and non‐published literature and document analysis.ResultsWe found that in the Portuguese law there is no definition of the medical act. There is, however, a regulatory protection on the exercise of medical diagnosis acts, drugs prescription and autonomous management of patients. We also observed that other actions considered unique to the medical profession, and many are so considered merely because of social conventions, can be delegated.ConclusionsThe intent of attributing to the nursing staff tasks previously held solely by medical doctors will need prior legal changes. There is still normative framework for a more effective use of nursing staff skills in order to attain a better performance by the Portuguese health care system. But the success or failure of a political strategy does not depend only on its legal feasibility; social acceptability also must be considered and some Portuguese stakeholders expressed reservations in supporting a nurse's scope of practice enhancement

Random fields and random sampling

summary:We study the limiting distribution of the maximum value of a stationary bivariate real random field satisfying suitable weak mixing conditions. In the first part, when the double dimensions of the random samples have a geometric growing pattern, a max-semistable distribution is obtained. In the second part, considering the random field sampled at double random times, a mixture distribution is established for the limiting distribution of the maximum

Exequibilidade de uma revisão da combinação de papéis profissionais entre médicos e enfermeiros em Portugal

A força de trabalho presente no sistema de saúde português indicia uma combinação ineficiente de recursos médicos e de enfermagem. Contudo, tal pode não ser suficiente para que seja possível modificar o skill mix disponível, expandindo o âmbito de exercício da profissão de enfermagem, na medida em que se reconhece que a exequibilidade de uma política depende de vários fatores de contexto que não se restringem à sua intrínseca validade técnica. Entre esses fatores incluem-se a aceitabilidade social, a viabilidade legal, o processo político e as preferências dos profissionais de saúde, analisados nesta investigação com base em métodos mistos. A pesquisa revelou que: i) em termos de aceitabilidade social, apesar de não existir consenso suficiente sobre se uma opção deste tipo é adequada ao contexto português, algumas áreas assistenciais, como os cuidados de saúde primários, indiciam um maior potencial de acolhimento; ii) em termos de exequibilidade legal, salvo nos atos de reserva médica absoluta, há espaço normativo para uma redistribuição do trabalho entre médicos e enfermeiros, na medida em que muitos atos são considerados exclusivos da área médica por força de práticas instituídas; iii) em termos de processo político, embora as iniciativas identificadas no estudo de caso não sejam diretamente transponíveis, uma liderança forte da estratégia, uma compreensão clara dos objetivos a alcançar e uma visão de longo prazo para o sistema de saúde surgem como elementos críticos do sucesso; iv) em termos de preferências dos profissionais de saúde de cuidados primários, enquanto algumas equipas de saúde familiar se distanciam da adequação da opção ao contexto português, outras percecionam as necessidades assistenciais não satisfeitas como justificativas da atribuição de papéis clínicos mais vastos à enfermagem, o que mostra diferentes disponibilidades para o reforço de modelos colaborativos de cuidados. Apesar das suas limitações – sobretudo das que resultam de nem sempre se ter conseguido a colaboração necessária para compreender totalmente a aceitabilidade social e as preferências dos profissionais de saúde – a investigação permitiu concluir que, em Portugal, existe um relativo espaço social, normativo, político e nas preferências dos profissionais de saúde para a expansão do campo de exercício da profissão da enfermagem. Tal como diferentes países se encontram em diferentes estádios de discussão deste processo, também no nosso país diferentes stakeholders, diferentes campos de atividades e diferentes equipas de saúde revelam distinto potencial de adesão a esta inovação, sugerindo-se que a estratégia mais adequada implica a aceitação de diferentes formas de distribuição do trabalho, da iniciativa das equipas profissionais, sem prejuízo da necessidade de definição de um enquadramento adequado a prevenir a degradação da qualidade e segurança dos cuidados. Em qualquer circunstância, não poderá esquecer-se que otimizar o skill mix da força de trabalho em saúde é um processo dinâmico e que o desafio que se coloca ao sistema de saúde português reside no desenvolvimento de uma estratégia global de otimização sistemática, alicerçada num modelo educativo que incentive a maximização das competências individuais e da equipa e estimule o papel dos cidadãos, saudáveis e doentes, como co-produtores da saúde.The composition of the Portuguese health workforce suggests an inefficient combination of medical and nursing resources. However, changing its skill mix and expanding nurses’ scope of practicemay not be achievable because political feasibility remains conditional on a number of contextual factors broader than the intrinsically technical validityof the policy.The social acceptability, the legal feasibility, the political process and the healthprofessionals’ preferences are among the mentioned contextualfactorsand the research analyzed thoseusing mixed methods.The study revealed that: i) in termsof social acceptability, although stakeholders are divided on whether expanding nurses’ scope ofpractice is a suitable option forthe Portuguese context, in specific settings of care, as primary healthcare, theremay be more receptiveness to innovation; ii) in termsof legal feasibility, except where there is a full interdiction for nurses to act autonomously, there is normative room for a different redistributionof tasks between physicians and nurses, as several actions considered unique to the medical profession are so merely because of social conventions; iii) in termsof the political process, even if thelessons learned from the case study may not be directly transferred, a strong leadership of the strategy, a clear understanding of its goalsand a long term vision for the healthcare system seem critical aspects for success; iv) in termsof primary healthcare professionals’ preferences, while some teams disagree on the appropriatenessof the model, others perceive the unmet health needs as a reason for expanding nursing clinical roles, showing the difference in thecommitment tostrengthen the collaborative models of care.Despite its caveats –especiallythose resulting from the unavailability togaining sufficient collaboration in order to obtain a total understanding of the social acceptability and of the health professionals’ preferences –the research highlighted that, in Portugal, there is some room for expanding nurses’ scope of practice in terms of the social, legal and political feasibility andof the health professionals’ preferences. In the same way as various countries are in different phases of the process of expanding nursing roles, in Portugal various stakeholders, various settings of care and various healthcare teams indicate different tendencies for joining such aninnovative model. This suggests that an effective strategy would be grounded in different solutions, from the voluntary initiative of the teams, safeguarding the definition of an appropriate framework to prevent deterioration of the quality and safety of care.In any case, one shouldn’t forget that optimizing the skill mix of thehealth workforce is a broad and dynamic process and that the challenge faced by the Portuguese healthcaresystem lies in implementing a systematic strategy for the workforce optimization, based on an education model that promotes the maximum use of individual competencies and that encourages the role of the citizens, healthy and sick, as health co-producers

Impacto económico dos neuromoduladores recarregáveis – Muda o paradigma?

info:eu-repo/semantics/publishedVersio

Tail Inference for a Law in a Max-Semistable Domain of Attraction

2000 Mathematics Subject Classification: 62G32, 62G05.The class of max-semistable distributions appeared in the literature of extremes, in a work of Pancheva (1992), as the limit distribution of samples with size growing geometrically with ratio r > 1. In Canto e Castro et al. (2002) it is proved that any max-semistable distribution function has a logperiodic component and can be characterized by the period therein, by a tail index parameter and by a real function y representing a repetitive pattern. Statistical inference in the max-semistable setup can be performed through convenient sequences of generalized Pickands' statistics, depending on a tuning parameter s. More precisely, in order to obtain estimators for the period and for the tail index, we can use the fact that the mentioned sequences converge in probability only when s = r (or any of its integer powers), having an oscillatory behavior otherwise. This work presents a procedure to estimate the function y as well as high quantiles. The suggested methodologies are applied to real data consisting in seismic moments of major earthquakes in the Pacific Region.Research partially supported by FCT/POCTI, POCI and PPCDT/FEDER

Perceptions of portuguese family health care teams regarding the expansion of nurses’ scope of practice = Perceções de equipas de saúde familiar portuguesas sobre o alargamento do campo de exercício da enfermagem

Theoretical framework: Expanding primary health care nurses’ scope of practice is a strategy that has been used in various health systems to good advantage. Its feasibility depends on the health professionals’ consensus as to its suitability. Objectives: To find out the perceptions of Portuguese family health care teams regarding the expansion of primary care nurses’ scope of practice. Methodology: Focus groups. Results: The team perception is that citizen expectations, the shortage of nurses and the need for specific training are the main issues to be faced. The teams discussed various roles that the nursing profession could take on in Primary Health Care (PHC) via a work reorganisation included in the regulatory framework. Conclusion: The assignment of wider clinical roles to PHC nurses is not unanimously approved of, since it is perceived by some doctors and nurses as inappropriate and unfair. Some health care teams expressed their willingness to take part in this option, due to its potential contribution to improving the response to care needs not currently being met. Enquadramento: O alargamento do campo de exercício do enfermeiro de cuidados primários tem constituído uma estratégia utilizada em diversos sistemas de saúde com ganhos conhecidos. A sua exequibilidade depende do consenso dos profissionais de saúde sobre a sua adequação. Objetivos: Conhecer as perceções de equipas de saúde familiar portuguesas sobre o alargamento do campo de exercício do enfermeiro de cuidados primários. Metodologia: Grupos focais. Resultados: Na perceção das equipas, as expetativas dos cidadãos, a escassez de enfermeiros e a necessidade de formação específica são os principais problemas a enfrentar. As equipas discutiram vários papéis que a profissão de enfermagem poderia assumir em Cuidados de Saúde Primários (CSP), mediante uma reorganização do trabalho, enquadrada normativamente. Conclusão: A atribuição de papéis clínicos mais vastos ao enfermeiro de CSP não reúne unanimidade, por ser percebida, por alguns médicos e enfermeiros, como desajustada e iníqua. Algumas equipas de saúde manifestaram disponibilidade para aderir a esta opção, face ao seu potencial contributo para melhorar a resposta a necessidades assistenciais atualmente não satisfeitas.publishersversionpublishe

Skill mix between physicians and nurses in Portugal : legal barriers to change

RESUMO - Introdução: Em Portugal, a análise da composição da força de trabalho em saúde indicia uma combinação ineficiente de papéis de médicos e enfermeiros. Uma das respostas possíveis para o problema pode ser encontrada no alargamento de funções da profissão de enfermagem, visto que a evidência demonstra que esta é uma opção que pode contribuir para melhorar o desempenho dos sistemas de saúde em termos de eficiência e acesso. Sabendo- -se que o quadro normativo que sustenta cada uma das profissões pode representar um limite à revisão do respetivo campo de exercício, avalia-se a necessidade de mudanças no ordenamento jurídico português para um alargamento das fronteiras da enfermagem. Métodos: Revisão da literatura publicada e não publicada e análise documental. Resultados: Constatou-se que no ordenamento jurídico português não há uma definição de ato médico, mas existe uma reserva de exercício sobre os atos de diagnóstico médico, de prescrição terapêutica e de gestão autónoma do doente. Constatou-se também que outros atos, funcionalmente considerados como da profissão médica, podem ser delegados; e que muitos outros são considerados exclusivos da profissão médica apenas por força da norma social que resulta das práticas instituídas. Conclusão: Apenas a intenção de atribuir aos enfermeiros funções nos domínios sob reserva médica absoluta exigirá prévias alterações legais e regulamentares. Existe espaço normativo para uma utilização mais efetiva das competências dos enfermeiros, suscetível de contribuir para um melhor desempenho do sistema de saúde português. A exequibilidade legal da mudança não deve fazer perder de vista que o sucesso de uma opção política depende do consenso social que reúne, e que, em Portugal, alguns parceiros manifestam reserva quanto à expansão do campo de atuação da profissão de enfermagem.ABSTRACT - Introduction: The healthcare workforce composition in Portugal indicates an inefficient combination of doctors’ and nurses’ roles. One of the possible answers to this problem could be the expansion of nursing staff responsibilities. Evidence shows that this option can improve the performance of healthcare systems, in terms of efficiency and access. Knowing that the legal framework that regulates each of these professions can hinder the review of their respective scope of practice, we assessed the need to change the Portuguese law in order to allow adjustments in nursing staff tasks’ boundaries. Methods: Review of publish and non-published literature and document analysis. Results: We found that in the Portuguese law there is no definition of the medical act. There is, however, a regulatory protection on the exercise of medical diagnosis acts, drugs prescription and autonomous management of patients. We also observed that other actions considered unique to the medical profession, and many are so considered merely because of social conventions, can be delegated. Conclusions: The intent of attributing to the nursing staff tasks previously held solely by medical doctors will need prior legal changes. There is still normative framework for a more effective use of nursing staff skills in order to attain a better performance by the Portuguese health care system. But the success or failure of a political strategy does not depend only on its legal feasibility; social acceptability also must be considered and some Portuguese stakeholders expressed reservations in supporting a nurse’s scope of practice enhancement.info:eu-repo/semantics/publishedVersio

Novel players in the aging synapse: impact on cognition

© Mariana Temido-Ferreira, et al. 2019; Published by Mary Ann Liebert, Inc. This Open Access article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Noncommercial License ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/) which permits any noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author(s) and the source are cited.While neuronal loss has long been considered as the main contributor to age-related cognitive decline, these alterations are currently attributed to gradual synaptic dysfunction driven by calcium dyshomeostasis and alterations in ionotropic/metabotropic receptors. Given the key role of the hippocampus in encoding, storage, and retrieval of memory, the morpho- and electrophysiological alterations that occur in the major synapse of this network-the glutamatergic-deserve special attention. We guide you through the hippocampal anatomy, circuitry, and function in physiological context and focus on alterations in neuronal morphology, calcium dynamics, and plasticity induced by aging and Alzheimer's disease (AD). We provide state-of-the art knowledge on glutamatergic transmission and discuss implications of these novel players for intervention. A link between regular consumption of caffeine-an adenosine receptor blocker-to decreased risk of AD in humans is well established, while the mechanisms responsible have only now been uncovered. We review compelling evidence from humans and animal models that implicate adenosine A2A receptors (A2AR) upsurge as a crucial mediator of age-related synaptic dysfunction. The relevance of this mechanism in patients was very recently demonstrated in the form of a significant association of the A2AR-encoding gene with hippocampal volume (synaptic loss) in mild cognitive impairment and AD. Novel pathways implicate A2AR in the control of mGluR5-dependent NMDAR activation and subsequent Ca2+ dysfunction upon aging. The nature of this receptor makes it particularly suited for long-term therapies, as an alternative for regulating aberrant mGluR5/NMDAR signaling in aging and disease, without disrupting their crucial constitutive activity.M.T.-F. and J.E.C. were supported by a fellowship from Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT, Portugal); L.V.L is an Investigator CEEC-FCT. P.A.P. is supported by EU Joint Program—Neurodegenerative Disease Research (JPND) project CIRCPROT (jointly funded by BMBF, MIUR, and EU Horizon 2020 grant agreement no. 643417). This study was also funded by Santa Casa da Misericórdia - Mantero Belard 2018 (MB-7-2018) and by UID/BIM/50005/2019, project funded by Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT)/ Ministério da Ciência, Tecnologia e Ensino Superior (MCTES) through Fundos do Orçamento de Estado.info:eu-repo/semantics/publishedVersio

On a Second Order Condition for Max-Semistable Laws

2000 Mathematics Subject Classification: 62G32, 62G20.In statistics of extremes the great importance of the Normal approximation of intermediate order statistics is well known when the parent distribution function is in a max-stable domain of attraction and verifies the first and the second order extreme value conditions. The generalization of these conditions to max-semistable contexts is the object of this paper, aiming to be a basis of future developments in statistical inference under max-semistability.Research partially supported by FCT/POCTI, POCI and PPCDT/FEDER