Genominlaajuinen assosiaatioanalyysi ahdistuneisuushäiriöistä FinnGen-tutkimuksen aineistossa

Tavoitteet: Ahdistuneisuushäiriöt ovat yksilön toimintakykyä rajoittavia ja yleisiä mielenterveyden häiriöitä, jotka syntyvät perimään ja ympäristöön liittyvien riskitekijöiden vaikutuksesta. Tässä tutkimuksessa pyrittiin genominlaajuisen assosiaatioanalyysin (GWAS) avulla löytämään laajasti eri ahdistuneisuushäiriöihin yhteydessä olevia, mutta myös häiriökohtaisia, geneettisiä variantteja. Jaetun perinnöllisen riskin ja suuremman otoskoon perusteella useita ahdistuneisuushäiriöitä yhdistävän ilmiasun arveltiin löytävän eniten yhteyksiä geneettisiin riskitekijöihin. GWAS toteutettiin myös naisille ja miehille erikseen, jotta voitiin tarkastella, ovatko miehillä ja naisilla eri tekijät yhteydessä ahdistuneisuushäiriöihin. Menetelmät: FinnGen -rekisteriaineiston (https://www.finngen.fi/en) ahdistuneisuushäiriödiagnoosien perusteella muodostettiin viisi tapausryhmää laajan (N = 24 662), ydin- (N = 7671), pelko-oireisen (N = 2296) ja yleistyneen (N = 2686) ahdistuksen sekä paniikkihäiriön (N = 3549) analyyseihin. Verrokkiryhmä muodostui henkilöistä, joilla ei ollut psykiatrisia diagnooseja (N ~161 000). Tapauksista miehiä oli 26 - 32%. GWAS toteutettiin SAIGE v0.20 -ohjelmistolla, jossa kovariaateiksi oli asetettu ikä, biologinen sukupuoli, 10 pääkomponenttia ja genotyypityserä. Tulokset: Useiden eri geneettisten tekijöiden ja ahdistushäiriöiden väliltä löydettiin yhteys. Lisäksi näiden yhteyksien todettiin olevan erilaisia naisten ja miesten välillä. Merkitsevin yhteys todettiin geenin SORCS3 variantin rs902306 ja paniikkihäiriön välillä. Geenin SORCS3 variantti rs1490176 oli yhteydessä paniikkihäiriöön myös pelkillä miehillä ja variantti rs2491392 oli yhteydessä ydinahdistuneisuuteen. Johtopäätökset: Oletus laajemman ahdistuneisuushäiriömääritelmän paremmuudesta yhteyksien löytämisessä ei toteutunut, ja merkitsevin yhteys havaittiin SORCS3 varianttien ja paniikkihäiriön välillä. Yhteydet ahdistuneisuushäiriöiden ja varianttien välillä olivat erilaisia naisten ja miesten välillä, kuten oletettiin. SORCS3 on aiemmin yhdistetty muihin psykiatrisiin häiriöihin, mutta tämä on ensimmäinen tutkimus, jossa se on yhdistetty paniikkihäiriöön. Merkitsevimmän SORCS3 variantin ja paniikkihäiriön välinen kerroinsuhde on maltillinen (Odds ratio = 1,22), mikä osaltaan tukee ajatusta siitä, että ahdistuneisuushäiriöt syntyvät useiden riskitekijöiden seurauksena.Objective: Anxiety disorders are a worldwide burden, but the genetic factors predisposing to anxiety disorders are not known. This genome-wide association analysis (GWAS) of anxiety disorders aims to discover both disorder-specific and shared genetic associations between multiple anxiety disorders. More significant associations were expected to be observed with the composite phenotypes than with disorder-specific phenotypes. There are sex-differences in the prevalence of anxiety disorders, so genomic associations were also expected to differ between sexes. Methods: Anxiety disorder diagnoses were searched from the FinnGen data (https://www.finngen.fi/en) to create five groups of cases with broad (N = 24,662), core (N = 7671), phobic (N = 2296) and generalized (N = 2686) anxiety disorders, and panic disorders (N = 3549). In the case groups, 26 – 32 % were males. Controls were the participants without psychiatric diagnoses (N ~ 161,000). All GWASs were also conducted as a sex-stratified analysis. GWASs were conducted with a SAIGE v0.20 -pipeline with age, biological sex, 10 principal components, and genotyping batches as covariates. Results: Several loci associated significantly with multiple anxiety disorders and with specific anxiety disorders. The most significant association was between SORCS3 variants and panic disorder. The SORCS3 variants were also associated with males with panic disorder and core anxiety disorders. Conclusions: The GWAS of the broad anxiety resulted in less significant associations than was hypothesized. SORCS3 has previously been associated with multiple psychiatric phenotypes, but not with panic disorder. As hypothesized, different genetic associations were observed between the sexes. The effect sizes of associations observed were modest, which emphasizes how anxiety disorders develop from an interaction of multiple genetic and environmental risk factors