Pharmacogenetics of Carboxylesterase 1

Carboxylesterases (CESs) catalyze the hydrolysis of a variety of ester- and amide containing compounds to their respective free acids. The main CES isozymes involved in drug metabolism are carboxylesterases 1 and 2 (CES1 and CES2). CES1 contributes to an estimated 80 to 95% of the total hydrolytic activity in the human liver. A CES1 c.428G>A (p.G143E, rs71647871) single nucleotide variation (SNV) markedly decreases the catalytic efficiency of CES1 in vitro. Possible effects of this variant on drug pharmacokinetics in vivo in humans, however, have not been systematically investigated. Furthermore, only a few studies have investigated the effects of CES1 variants on its expression and/or activity. Therefore, this thesis aimed to investigate genetic variability in the CES1 gene in the Finnish population and their effects on drug pharmacokinetics and pharmacodynamics in humans. The frequency distribution of the CES1 c.428G>A SNV was investigated in 860 healthy Finnish volunteers. The effects of the CES1 c.428G>A SNV on the pharmacokinetics of oseltamivir, clopidogrel, quinapril, and enalapril were investigated in 40 healthy volunteers. The CES1 gene and its flanking regions were sequenced in 192 healthy volunteers to identify previously unknown variants affecting CES1 whole blood expression. The findings were replicated in another set of 88 healthy volunteers. Furthermore, the effects of the detected variants on CES1 liver expression were investigated in 177 liver samples and on clopidogrel pharmacokinetics in 106 healthy volunteers from previous pharmacokinetic studies on clopidogrel. The CES1 c.428G>A variant allele was found with a minor allele frequency of 2.2%. The c.428G>A SNV reduced the hydrolysis of oseltamivir to the active oseltamivir carboxylate. The oseltamivir carboxylate to oseltamivir area under the plasma concentration-time curve (AUC) ratio was 23% smaller in heterozygous carriers than noncarriers. The c.428G>A SNV reduced the hydrolysis of clopidogrel to the inactive carboxylic acid metabolite. Consequently, the AUC of the parent clopidogrel was about 120% higher and that of the active metabolite about 70% higher in carriers than in noncarriers. Consistently, the c.428G>A SNV markedly enhanced the platelet inhibitory effect of clopidogrel. The average percentage inhibition of platelet aggregation at 0-12 hours was 19% higher in carriers than in noncarriers. The c.428G>A SNV significantly reduced the hydrolysis of enalapril to active enalaprilat. The AUC of enalaprilat was 20% lower in carriers than in noncarriers. The c.428G>A SNV had no observable effect on the pharmacokinetics of quinapril. Two intronic CES1 rs12443580 and rs8192935 SNVs were discovered to have a major effect on CES1 expression in whole blood, but not the liver. Moreover, these two SNVs had no effect on clopidogrel pharmacokinetics. In conclusion, the CES1 c.428G>A SNV reduces the bioactivation of oseltamivir, markedly increases the clopidogrel active metabolite plasma concentrations and antiplatelet effects, and reduces the bioactivation of enalapril in vivo in humans. The two intronic CES1 rs12443580 and rs8192935 SNVs have tissue-specific effects on CES1 expression. This could lead to substrate-dependent effects of these SNVs on drug biotransformation.Karboksyyliesteraasit hydrolysoivat erilaisia esteri- ja amidirakenteisia yhdisteitä. Lääkeaineiden hydrolyysiin osallistuvat lähinnä karboksyyliesteraasit 1 ja 2 (CES1 ja CES2). CES1 katalysoi noin 80-95 % maksassa tapahtuvasta hydrolyysistä. CES1-geenissä tunnetaan sen toimintaa in vitro heikentävä yhden nukleotidin muunnos (c.428G>A, p.G143E, rs71647871), mutta sen vaikutuksia lääkkeiden farmakokinetiikkaan ei ole aiemmin systemaattisesti tutkittu. Lisäksi muiden mahdollisten CES1-geenimuunnosten vaikutuksista CES1:n ilmentymiseen ja/tai aktiivisuuteen on vain vähän tietoa. Väitöskirjatyön tavoitteena oli tutkia CES1-geenimuunnosten esiintyvyyksiä suomalaisilla sekä näiden geenimuunnosten vaikutuksia CES1:n ilmentymiseen sekä lääkeaineiden farmakokinetiikkaan ja farmakodynamiikkaan ihmisillä. CES1 c.428G>A geenimuunnoksen esiintyvyyttä tutkittiin 860 terveen vapaaehtoisen koehenkilön otoksessa. CES1-geenimuunnoksen vaikutusta oseltamiviirin, klopidogreelin, kinapriilin ja enalapriilin farmakokinetiikkaan tutkittiin yhteensä 40 terveellä vapaaehtoisella koehenkilöllä. CES1-geeni sekvensoitiin 192 terveeltä vapaaehtoiselta koehenkilöltä mahdollisten CES1:n ilmentymiseen kokoveressä vaikuttavien geenimuunnosten löytämiseksi. Löydettyjen geenimuunnosten vaikutus toistettiin 88 terveen vapaaehtoisen aineistossa. Lisäksi geenimuunnosten vaikutusta tutkittiin CES1:n ilmentymiseen maksassa 177 maksanäytteen aineistossa ja klopidogreelin farmakokinetiikkaan 106 terveellä vapaaehtoisella koehenkilöllä aiemmin tehtyjä farmakokineettisiä töitä hyödyntäen. CES1 c.428G>A geenimuunnoksen esiintyvyys oli 2,2 %. CES1-geenimuunnos vähensi oseltamiviirin metaboliaa aktiiviseksi oseltamiviirikarboksylaatiksi, minkä seurauksena oseltamiviirikarboksylaatin ja oseltamiviirin pitoisuus-aikakäyrän alle jäävän pinta-alan (AUC) suhde oli 23 % pienempi kantajilla kuin ei-kantajilla. CES1-geenimuunnos vähensi klopidogreelin metaboliaa inaktiiviseksi karboksyylihappometaboliitiksi, minkä seurauksena klopidogreelin AUC oli noin 120 % suurempi ja aktiivisen metaboliitin AUC noin 70 % suurempi kantajilla kuin ei-kantajilla. Vastaavasti CES1-geenimuunnos lisäsi merkittävästi klopidogreelin antitromboottista vaikutusta; 12 tunnin keskimääräinen verihiutaleiden paakkuuntumisen esto oli 19 prosenttiyksikköä suurempi kantajilla kuin ei-kantajilla. CES1-geenimuunnos vähensi enalapriilin metaboliaa aktiiviseksi enalaprilaatiksi, minkä seurauksena enalaprilaatin AUC oli 20 % pienempi kantajilla kuin ei-kantajilla. CES1-geenimuunnoksella ei ollut vaikutusta kinapriilin farmakokinetiikkaan. Kaksi intronissa sijaitsevaa CES1-geenimuunnosta (rs12443580 ja rs8192935) vaikuttivat merkittävästi CES1:n ilmentymiseen kokoveressä, mutta eivät maksassa. Näillä kahdella geenimuunnoksella ei myöskään ollut vaikutusta klopidogreelin farmakokinetiikkaan. Yhteenvetona voidaan todeta, että CES1 c.428G>A geenimuunnos heikentää oseltamiviirin bioaktivaatiota, lisää klopidogreelin aktiivisen metaboliitin plasmapitoisuuksia ja antitromboottista vaikutusta sekä heikentää enalapriilin bioaktivaatiota. Kahden CES1-geenimuunnoksen (rs12443580 ja rs8192935) vaikutus CES1:n ilmentymiseen vaikuttaa olevan kudosspesifistä ja siten niiden vaikutus lääkeaineiden metaboliaan voi vaihdella eri aineiden välillä

Geenitestit ja lääkehoito

Lääkeinfo.Lääkehoitoihin vaikuttavien geenien tutkiminen voi auttaa suunnittelemaan potilaalle sopivan lääkehoidon ja ehkäisemään lääkehoitojen haittavaikutuksia tai parantamaan hoidon tehoa

Suomenkarjan erityisominaisuudet hyötykäyttöön

Selvitys apurahan käytöstä Suomen Kulttuurirahastolle, 5.3.2013 LOPPURAPORTT

A comprehensive pharmacogenomic study indicates roles for SLCO1B1, ABCG2 and SLCO2B1 in rosuvastatin pharmacokinetics

AimsThe aim was to comprehensively investigate the effects of genetic variability on the pharmacokinetics of rosuvastatin.MethodsWe conducted a genome-wide association study and candidate gene analyses of single dose rosuvastatin pharmacokinetics in a prospective study (n = 159) and a cohort of previously published studies (n = 88).ResultsIn a genome-wide association meta-analysis of the prospective study and the cohort of previously published studies, the SLCO1B1 c.521 T > C (rs4149056) single nucleotide variation (SNV) associated with increased area under the plasma concentration–time curve (AUC) and peak plasma concentration of rosuvastatin (P = 1.8 × 10−12 and P = 3.2 × 10−15). The candidate gene analysis suggested that the ABCG2 c.421C > A (rs2231142) SNV associates with increased rosuvastatin AUC (P = .0079), while the SLCO1B1 c.388A > G (rs2306283) and SLCO2B1 c.1457C > T (rs2306168) SNVs associate with decreased rosuvastatin AUC (P = .0041 and P = .0076). Based on SLCO1B1 genotypes, we stratified the participants into poor, decreased, normal, increased and highly increased organic anion transporting polypeptide (OATP) 1B1 function groups. The OATP1B1 poor function phenotype associated with 2.1-fold (90% confidence interval 1.6–2.8, P = 4.69 × 10−5) increased AUC of rosuvastatin, whereas the OATP1B1 highly increased function phenotype associated with a 44% (16–62%; P = .019) decreased rosuvastatin AUC. The ABCG2 c.421A/A genotype associated with 2.2-fold (1.5–3.0; P = 2.6 × 10−4) increased AUC of rosuvastatin. The SLCO2B1 c.1457C/T genotype associated with 28% decreased rosuvastatin AUC (11–42%; P = .01).ConclusionThese data suggest roles for SLCO1B1, ABCG2 and SLCO2B1 in rosuvastatin pharmacokinetics. Poor SLCO1B1 or ABCG2 function genotypes may increase the risk of rosuvastatin-induced myotoxicity. Reduced doses of rosuvastatin are advisable for patients with these genotypes.</p

Kyyttöjen soveltuvuus eläinavusteiseen Green Care -toimintaan : esitutkimus luonnetestimenetelmien kehittämiseksi

vo

Kyyttöjen soveltuvuus eläinavusteiseen Green care -toimintaan : esitutkimus luonnetestimenetelmien kehittämiseksi

vo

Psyykenlääkkeet ja farmakogeneettiset laboratoriotutkimukset - miten hyödynnät?

Vertaisarvioitu.• Monet masennus- ja psykoosilääkkeet metaboloituvat CYP2C19- ja CYP2D6-entsyymien välityksellä. • Näiden entsyymien aktiivisuudessa tunnetaan yleistä perinnöllistä vaihtelua, joka voi vaikuttaa psyykenlääkkeiden pitoisuuksiin ja tätä kautta tehoon ja haittavaikutusten riskiin. • Tässä katsauksessa kuvataan yleisesti käytettyjen psyykenlääkkeiden tieteelliseen näyttöön perustuvat farmakogeneettiset annossuositukset. • Farmakogeneettinen laboratoriotutkimus voi olla kustannusvaikuttava erityisesti masennuslääkityksen valinnassa.Peer reviewe

A comprehensive pharmacogenomic study indicates roles for SLCO1B1, ABCG2 and SLCO2B1 in rosuvastatin pharmacokinetics

Aims The aim was to comprehensively investigate the effects of genetic variability on the pharmacokinetics of rosuvastatin. Methods We conducted a genome-wide association study and candidate gene analyses of single dose rosuvastatin pharmacokinetics in a prospective study (n = 159) and a cohort of previously published studies (n = 88). Results In a genome-wide association meta-analysis of the prospective study and the cohort of previously published studies, the SLCO1B1 c.521 T > C (rs4149056) single nucleotide variation (SNV) associated with increased area under the plasma concentration-time curve (AUC) and peak plasma concentration of rosuvastatin (P = 1.8 x 10(-12) and P = 3.2 x 10(-15)). The candidate gene analysis suggested that the ABCG2 c.421C > A (rs2231142) SNV associates with increased rosuvastatin AUC (P = .0079), while the SLCO1B1 c.388A > G (rs2306283) and SLCO2B1 c.1457C > T (rs2306168) SNVs associate with decreased rosuvastatin AUC (P = .0041 and P = .0076). Based on SLCO1B1 genotypes, we stratified the participants into poor, decreased, normal, increased and highly increased organic anion transporting polypeptide (OATP) 1B1 function groups. The OATP1B1 poor function phenotype associated with 2.1-fold (90% confidence interval 1.6-2.8, P = 4.69 x 10(-5)) increased AUC of rosuvastatin, whereas the OATP1B1 highly increased function phenotype associated with a 44% (16-62%; P = .019) decreased rosuvastatin AUC. The ABCG2 c.421A/A genotype associated with 2.2-fold (1.5-3.0; P = 2.6 x 10(-4)) increased AUC of rosuvastatin. The SLCO2B1 c.1457C/T genotype associated with 28% decreased rosuvastatin AUC (11-42%; P = .01). Conclusion These data suggest roles for SLCO1B1, ABCG2 and SLCO2B1 in rosuvastatin pharmacokinetics. Poor SLCO1B1 or ABCG2 function genotypes may increase the risk of rosuvastatin-induced myotoxicity. Reduced doses of rosuvastatin are advisable for patients with these genotypes.Peer reviewe

Genomewide Association Study of Simvastatin Pharmacokinetics

We investigated genetic determinants of single-dose simvastatin pharmacokinetics in a prospective study of 170 subjects and a retrospective cohort of 59 healthy volunteers. In a microarray-based genomewide association study with the prospective data, the SLCO1B1 c.521T>C (p.Val174Ala, rs4149056) single nucleotide variation showed the strongest, genomewide significant association with the area under the plasma simvastatin acid concentration-time curve (AUC; P = 6.0 x 10(-10)). Meta-analysis with the retrospective cohort strengthened the association (P = 1.6 x 10(-17)). In a stepwise linear regression candidate gene analysis among all 229 participants, SLCO1B1 c.521T>C (P = 1.9 x 10(-13)) and CYP3A4 c.664T>C (p.Ser222Pro, rs55785340, CYP3A4*2, P = 0.023) were associated with increased simvastatin acid AUC. Moreover, the SLCO1B1 c.463C>A (p.Pro155Thr, rs11045819, P = 7.2 x 10(-6)) and c.1929A>C (p.Leu643Phe, rs34671512, P = 5.3 x 10(-4)) variants associated with decreased simvastatin acid AUC. Based on these results and the literature, we classified the volunteers into genotype-predicted OATP1B1 and CYP3A4 phenotype groups. Compared with the normal OATP1B1 function group, simvastatin acid AUC was 273% larger in the poor (90% confidence interval (CI), 137%, 488%; P = 3.1 x 10(-6)), 40% larger in the decreased (90% CI, 8%, 83%; P = 0.036), and 67% smaller in the highly increased function group (90% CI, 46%, 80%; P = 2.4 x 10(-4)). Intermediate CYP3A4 metabolizers (i.e., heterozygous carriers of either CYP3A4*2 or CYP3A4*22 (rs35599367)), had 87% (90% CI, 39%, 152%, P = 6.4 x 10(-4)) larger simvastatin acid AUC than normal metabolizers. These data suggest that in addition to no function SLCO1B1 variants, increased function SLCO1B1 variants and reduced function CYP3A4 variants may affect the pharmacokinetics, efficacy, and safety of simvastatin. Care is warranted if simvastatin is prescribed to patients carrying decreased function SLCO1B1 or CYP3A4 alleles.Peer reviewe