Current Options for Second-Line Systemic Therapy in Metastatic Renal Cell Carcinoma

Standard systemic therapy of advanced renal cell carcinoma (RCC) involves targeting angiogenesis, mainly through tyrosine kinase inhibitors (TKI) against the vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) pathway and targeting the immune checkpoints, namely, programmed death-1 (PD-1) or its ligand (PD-L1), and cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA4). With current strategies of combining these two approaches in the front-line setting, less is known about optimal selection of therapy upon development of resistance in the second and later lines of treatment for progressive disease. This review discusses currently available therapeutic options in patients who have progressive RCC after prior treatment with double immune check-point inhibitors (ICIs) or ICI-TKI combinations

Hidden Markov Models (HMMs) στην Βιοπληροφορική

Στην εποχή της γονιδιωματικής, τα μοντέλα ανάλυσης δεδομένων και οι αλγόριθμοι που παρέχουν τα μέσα για τη μείωση των μεγάλων σύνθετων συνόλων σε σημαντικές πληροφορίες είναι αναπόσπαστα για την περαιτέρω κατανόηση των σύνθετων βιολογικών συστημάτων. Τα κρυφά μαρκοβιανά μοντέλα (Hidden Markov Models) περιλαμβάνουν μια τέτοια τεχνική ανάλυσης δεδομένων που έχει γίνει η βάση πολλών εργαλείων βιοπληροφορικής. Η σχετική επιτυχία οφείλεται κυρίως στην εννοιολογική απλότητά της και στην ισχυρή στατιστική βάση. Παρά το γεγονός ότι είναι μια από τις πιο δημοφιλείς τεχνικές μοντελοποίησης και ανάλυσης δεδομένων για την ταξινόμηση ακολουθιών δεδομένων, οι ερευνητές έχουν λίγες διαθέσιμες επιλογές λογισμικού για να εφαρμόσουν γρήγορα το απαραίτητο πλαίσιο και αλγόριθμους μοντελοποίησης. Τα περισσότερα εργαλεία εξακολουθούν να είναι κωδικοποιημένα στο χέρι, επειδή οι τρέχουσες λύσεις υλοποίησης δεν παρέχουν την απαιτούμενη ευκολία ή ευελιξία που επιτρέπει στους ερευνητές να εφαρμόζουν μοντέλα με μη παραδοσιακούς τρόπους. Στην παρούσα διδακτορική διατριβή, έχουμε αναπτύξει ένα λογισμικό ανοιχτού κώδικα σε Java, που ονομάζεται JUCHMME, το οποίο παρέχει στους ερευνητές την ευελιξία να εφαρμόζουν Hidden Markov Models σε προβλήματα ανάλυσης ακολουθιών. Παρέχει στους ερευνητές τη δυνατότητα να εφαρμόσουν γρήγορα ένα μοντέλο χρησιμοποιώντας ένα απλό αρχείο κειμένου και ταυτόχρονα την ευελιξία να προσαρμόσουν το μοντέλο με μη παραδοσιακούς τρόπους. Επιπλέον, αναπτύξαμε πολλές δυνατότητες/επεκτάσεις που δεν είναι διαθέσιμες σε κανένα τρέχον εργαλείο υλοποίησης HMM, όπως τα Κρυφά Νευρωνικά Δϊκτυα (Hidden Neural Networks – HNNs), μοντέλα που εξαρτώνται από προηγούμενες παρατηρήσεις και μια μέθοδο για ημι-εποπτευόμενη εκμάθηση HMM που ενσωματώνει δεδομένα με επισήμανση, χωρίς σήμανση και μερική επισήμανση και πολλούς τρόπους για την ενσωμάτωση πρόσθετων πηγών δεδομένων μαζί για να κάνουν καλύτερες προβλέψεις. Χρησιμοποιώντας το JUCHMME, καταφέραμε να εφαρμόσουμε HMM μοντέλα σε ένα σημαντικό βιολογικό πρόβλημα της πρόβλεψης τοπολογίας διαμεμβρανικών πρωτεϊνών α-ελίκων και β-βαρελιών λαμβάνοντας ενθαρρυντικά αποτελέσματα.In the era of genomics, data analysis models and algorithms that provide the means to reduce large complex sets into meaningful information are integral to further our understanding of complex biological systems. Hidden Markov models comprise one such data analysis technique that has become the basis of many bioinformatics tools. Its relative success is primarily due to its conceptually simplicity and robust statistical foundation. Despite being one of the most popular data analysis modeling techniques for classification of sequences of data, researchers have few available software options to rapidly implement the necessary modeling framework and algorithms. Most tools are still hand-coded because current implementation solutions do not provide the required ease or flexibility that allows researchers to implement models in non-traditional ways. In the current PhD thesis, we have developed an open-source hidden Markov model Java toolbox, called JUCHMME, that provides researchers with the flexibility to apply hidden Markov models to unique sequence analysis problems. It provides researchers the ability to rapidly implement a model using a simple text file and at the same time provide the flexibility to adapt the model in non-traditional ways. In addition, it provides many features/extensions that are not available in any current HMM implementation tools, such as Hidden Neural Networks (HNNs), models that condition on previous observations and a method for semi-supervised learning of HMMs that can incorporate labeled, unlabeled and partially-labeled data, and multiple ways to integrate additional data sources together to make better predictions. Using JUCHMME, we have been able to rapidly implement ΗΜΜ models on the biological problem of transmembrane protein topology prediction for alpha-helical and beta-barrel membrane with encouraging results

Hidden Markov models (HMMs) in bioinformatics

In the era of genomics, data analysis models and algorithms that provide the means to reduce large complex sets into meaningful information are integral to further our understanding of complex biological systems. Hidden Markov models comprise one such data analysis technique that has become the basis of many bioinformatics tools. Its relative success is primarily due to its conceptually simplicity and robust statistical foundation. Despite being one of the most popular data analysis modeling techniques for classification of sequences of data, researchers have few available software options to rapidly implement the necessary modeling framework and algorithms. Most tools are still hand-coded because current implementation solutions do not provide the required ease or flexibility that allows researchers to implement models in non-traditional ways. In the current PhD thesis, we have developed an open-source hidden Markov model Java toolbox, called JUCHMME, that provides researchers with the flexibility to apply hidden Markov models to unique sequence analysis problems. It provides researchers the ability to rapidly implement a model using a simple text file and at the same time provide the flexibility to adapt the model in non-traditional ways. In addition, it provides many features/extensions that are not available in any current HMM implementation tools, such as Hidden Neural Networks (HNNs), models that condition on previous observations and a method for semi-supervised learning of HMMs that can incorporate labeled, unlabeled and partially-labeled data, and multiple ways to integrate additional data sources together to make better predictions. Using JUCHMME, we have been able to rapidly implement ΗΜΜ models on the biological problem of transmembrane protein topology prediction for alpha-helical and beta-barrel membrane with encouraging results.Στην εποχή της γονιδιωματικής, τα μοντέλα ανάλυσης δεδομένων και οι αλγόριθμοι που παρέχουν τα μέσα για τη μείωση των μεγάλων σύνθετων συνόλων σε σημαντικές πληροφορίες είναι αναπόσπαστα για την περαιτέρω κατανόηση των σύνθετων βιολογικών συστημάτων. Τα κρυφά μαρκοβιανά μοντέλα (Hidden Markov Models) περιλαμβάνουν μια τέτοια τεχνική ανάλυσης δεδομένων που έχει γίνει η βάση πολλών εργαλείων βιοπληροφορικής. Η σχετική επιτυχία οφείλεται κυρίως στην εννοιολογική απλότητά της και στην ισχυρή στατιστική βάση. Παρά το γεγονός ότι είναι μια από τις πιο δημοφιλείς τεχνικές μοντελοποίησης και ανάλυσης δεδομένων για την ταξινόμηση ακολουθιών δεδομένων, οι ερευνητές έχουν λίγες διαθέσιμες επιλογές λογισμικού για να εφαρμόσουν γρήγορα το απαραίτητο πλαίσιο και αλγόριθμους μοντελοποίησης. Τα περισσότερα εργαλεία εξακολουθούν να είναι κωδικοποιημένα στο χέρι, επειδή οι τρέχουσες λύσεις υλοποίησης δεν παρέχουν την απαιτούμενη ευκολία ή ευελιξία που επιτρέπει στους ερευνητές να εφαρμόζουν μοντέλα με μη παραδοσιακούς τρόπους. Στην παρούσα διδακτορική διατριβή, έχουμε αναπτύξει ένα λογισμικό ανοιχτού κώδικα σε Java, που ονομάζεται JUCHMME, το οποίο παρέχει στους ερευνητές την ευελιξία να εφαρμόζουν Hidden Markov Models σε προβλήματα ανάλυσης ακολουθιών. Παρέχει στους ερευνητές τη δυνατότητα να εφαρμόσουν γρήγορα ένα μοντέλο χρησιμοποιώντας ένα απλό αρχείο κειμένου και ταυτόχρονα την ευελιξία να προσαρμόσουν το μοντέλο με μη παραδοσιακούς τρόπους. Επιπλέον, αναπτύξαμε πολλές δυνατότητες/επεκτάσεις που δεν είναι διαθέσιμες σε κανένα τρέχον εργαλείο υλοποίησης HMM, όπως τα Κρυφά Νευρωνικά Δϊκτυα (Hidden Neural Networks – HNNs), μοντέλα που εξαρτώνται από προηγούμενες παρατηρήσεις και μια μέθοδο για ημι-εποπτευόμενη εκμάθηση HMM που ενσωματώνει δεδομένα με επισήμανση, χωρίς σήμανση και μερική επισήμανση και πολλούς τρόπους για την ενσωμάτωση πρόσθετων πηγών δεδομένων μαζί για να κάνουν καλύτερες προβλέψεις. Χρησιμοποιώντας το JUCHMME, καταφέραμε να εφαρμόσουμε HMM μοντέλα σε ένα σημαντικό βιολογικό πρόβλημα της πρόβλεψης τοπολογίας διαμεμβρανικών πρωτεϊνών α-ελίκων και β-βαρελιών λαμβάνοντας ενθαρρυντικά αποτελέσματα

Hypoxia-Inducible Factor-2-Altered Urothelial Carcinoma: Clinical and Genomic Features

Background: Hypoxia is recognized as a key feature of cancer growth and is involved in various cellular processes, including proliferation, angiogenesis, and immune surveillance. Besides hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF-1α), which is the main mediator of hypoxia effects and can also be activated under normoxic conditions, little is known about its counterpart, HIF-2. This study focused on investigating the clinical and molecular landscape of HIF-2-altered urothelial carcinoma (UC). Methods: Publicly available next-generation sequencing (NGS) data from muscle-invasive UC cell lines and patient tumor samples from the MSK/TCGA 2020 cohort (n = 476) were interrogated for the level of expression (mRNA, protein) and presence of mutations, copy number variations, structural variants in the EPAS1 gene encoding HIF-2, and findings among various clinical (stage, grade, progression-free and overall survival) and molecular (tumor mutational burden, enriched gene expression) parameters were compared between altered and unaltered tumors. Results: 19% (7/37) of UC cell lines and 7% (27/380) of patients with muscle-invasive UC display high EPAS1 mRNA and protein expression or/and EPAS1 alterations. EPAS1-altered tumors are associated with higher stage, grade, and lymph node metastasis as well as with shorter PFS (14 vs. 51 months, q = 0.01) and OS (15 vs. 55 months, q = 0.01). EPAS1 mRNA expression is directly correlated with that of its target-genes, including VEGF, FLT1, KDR, DLL4, CDH5, ANGPT1 (q EPAS1-altered tumors (9.9 vs. 4.9 mut/Mb), they are enriched in and associated with genes promoting immune evasion, including ARID5B, SPINT1, AAK1, CLIC3, SORT1, SASH1, and FGFR3, respectively (q Conclusions: HIF-2-altered UC has an aggressive clinical and a distinct genomic and immunogenomic profile enriched in angiogenesis- and immune evasion-promoting genes

MAGE: An Open-Source Tool for Meta-Analysis of Gene Expression Studies

MAGE (Meta-Analysis of Gene Expression) is a Python open-source software package designed to perform meta-analysis and functional enrichment analysis of gene expression data. We incorporate standard methods for the meta-analysis of gene expression studies, bootstrap standard errors, corrections for multiple testing, and meta-analysis of multiple outcomes. Importantly, the MAGE toolkit includes additional features for the conversion of probes to gene identifiers, and for conducting functional enrichment analysis, with annotated results, of statistically significant enriched terms in several formats. Along with the tool itself, a web-based infrastructure was also developed to support the features of this package

DNA library preparation for Ion Torrent S5 sequencing

The current protocol desrcibes the steps followed for DNA library preparation for NGS use from fresh-frozen kidney tissue samples, including cancerous and normal tissues. Library amplification, purification and quantification is included. </p