Enhanced Intracellular Delivery and Improved Antitumor Efficacy of Menaquinone-4

Hepatocellular carcinoma (HCC) is a major malignant tumor type that occurs globally. HCC incidence is increasing, especially in Asian countries. Despite many therapeutic approaches, the long-term prognosis of HCC remains poor because of frequent recurrence due to intrahepatic metastasis or multicentric carcinogenesis. Therefore, it is necessary to develop effective and safe chemopreventive agents to improve the prognosis of HCC. Menaquinone-4 (MK-4) has a suppressive effect on HCC, but cellular delivery is poor. We hypothesized that effective cellular delivery of menahydroquinone-4 (MKH), a fully reduced form of MK-4, would regulate HCC growth and metastasis. We developed a bioreductive activation-independent delivery system with the N,N-dimethylglycine ester of MKH (MKH-bis-DMG) to deliver MKH to HCC cells without any bioreductive processing of MK-4. MKH-bis-DMG inhibited the proliferation of both DCP-positive and DCP-negative HCC cell lines in a time- and dose-dependent manner via G1/S cell-cycle arrest. We assessed the effect of MKH-derivatives on HCC metastasis using a mouse model of spleen-liver metastasis. The mean tumor hepatic replacement area of MKH-bis-DMG treated mice was significantly less than that of untreated mice. In conclusion, MKH-bis-DMG may be beneficial as a chemopreventive agent for recurrent HCC

Overcoming the Photochemical Problem of Vitamin K in Topical Application

Topical application of vitamin K is beneficial in the treatment of various skin pathologies. However, its delivery to the skin is hampered by the photo-instability and phototoxicity of vitamin K (quinone form). Indeed, topical use of vitamin K is regulated in Europe owing to the photosensitive properties of this molecule. Here, we discuss the suitability of ester derivatives of vitamin K hydroquinone (VKH), the active form of vitamin K, for topical applications. Notably, VKH derivatives have the potential to overcome the photo-instability and phototoxicity problem of vitamin K and act as VKH prodrugs, as demonstrated in HaCaT human keratinocytes. Thus, VKH prodrug is a promising strategy for topical application of vitamin K without the need for special protection from light

Applicability of radiocolloids, blue dyes and fluorescent indocyanine green to sentinel node biopsy in melanoma

Patients with primary cutaneous melanoma underwent sentinel node (SN) mapping and biopsy at 25 facilities in Japan by the combination of radiocolloid with gamma probe and dye. Technetium-99m (99mTc)-tin colloid, 99mTc-phytate, 2% patent blue violet (PBV) and 0.4% indigo carmine were used as tracers. In some hospitals, 0.5% fluorescent indocyanine green, which allows visualization of the SN with an infrared camera, was concomitantly used and examined. A total of 673 patients were enrolled, and 562 cases were eligible. The detection rates of SN were 95.5% (147/154) with the combination of tin colloid and PBV, 98.9% (368/372) with the combination of phytate and PBV, and 97.2% (35/36) with the combination of tin colloid or phytate and indigo carmine. SN was not detected in 12 cases by the combination method, and the primary tumor was in the head and neck in six of those 12 cases. In eight of 526 cases (1.5%), SN was detected by PBV but not by radiocolloid. There were 13 cases (2.5%) in which SN was detected by radiocolloid but not by PBV. In 18 of 36 cases (50%), SN was detected by radiocolloid but not by indigo carmine. Concomitantly used fluorescent indocyanine green detected SN in all of 67 cases. Interference with transcutaneous oximetry by PVB was observed in some cases, although it caused no clinical trouble. Allergic reactions were not reported with any of the tracers. 99mTc-tin colloid, 99mTc-phytate, PBV and indocyanine green are useful tracers for SN mapping.ArticleJOURNAL OF DERMATOLOGY. 39(4):336-338 (2012)journal articl

妊娠中期の妊婦に発症し，体外式腹部超音波検査にて術前診断しえた虫垂憩室炎の一例

虫垂憩室炎は比較的稀な疾患であり，急性虫垂炎と比べ，穿孔率が高いがその術前診断は難しい．体外式腹部超音波検査で術前に診断した虫垂憩室炎の1症例を経験したので，文献的考察を加えて報告する．症例は24歳，妊娠25週５日の女性．腹痛を主訴に近医を受診したところ，急性虫垂炎の疑いで当院へ紹介受診となった．体外式腹部超音波検査で，虫垂憩室炎と診断し，緊急手術となった．切除標本の病理学的検査により，虫垂憩室炎と確定診断された．Preoperative diagnosis of appendiceal diverticulitis is considered difficult. Differentiation between acute appendicitis and appendiceal diverticulitis is clinically important because the latter condition has a higher risk of perforation. We report a case of a 24-year-old pregnant (25 weeks and 5 days of gestation) woman who complained of right lower quadrant pain. After visiting a primary care doctor, she was referred to our hospital with suspected acute appendicitis. Ultrasound showed that the appendix was swollen and there were several low echoic lesions in the vicinity of the point of the appendix. Blood flow was shaped in an arc around the low echoic lesion as shown by Doppler color flow imaging. We observed thickness and hyperechoic change, which was affected by inflammation in the mesoappendix. She underwent appendectomy and a pathological examination of the resected specimen confirmed the diagnosis of appendiceal diverticulitis

Experimentelle Untersuchungen über die Veränderungen der Adrenalingehaltes im Blute bei akuter Peritonitis (I. Mitteilung.) Über die Veränderungen des Jodsäure-Wertes im Blutserum bei akuter Peritonitis

Verf. hat experimentell untersucht, wie der Adrenalingehalt im Blut sich bei akuter Peritonitis verändert. Zuerst bestimmte er bei einer experimentell erzeugten Kaninchenperitonitis den Jodsäure-Wert des Blutserums in der Femoralarterie, -vene und im Pfortader nach Chikanos Verfahren am Ende der 4., 8., 12., 24. und 48. Stunde. Anderseits setzte er eine Kontrollgruppe von einfacher Laparotomie und Bakteriämie bei Kaninchen an, um Vergleichsresultate zu gewinnen. Als Resultat wurde folgendes gefunden: 1) Bei den normalen Kaninchen: Der Jodsäure-Wert in Femoralarterie war fast gleichwertig mit demselben in der Femoralvene und wies individuell auch nicht so erhebliche Unterschiede auf; aber der des Pfortaderserums hatte sehr zugenommen. 2) Bei einfach laparotomierten Kaninchen Der Jodsäure-Wert zeigte in 4 Stunden eine bedeutende Zunahme und dann eine allmähliche Abnahme. In 24 bzw. 48 Stunden kehrte der Jodsäure-Wert in den früheren Zustand zurück. 3) Bei Kaninchen mit experimenteller Peritonitis: Die Veränderungen des Jodsäure-Wertes können in folgender Weise eingeteilt werden. a) I. Gruppe. Er zeigte eine allmahliche Zunahme in 4 bis 12 Stunden mit der Entwicklung der Symptome und dann eine allmahliche Abnahme bis zum subnormalen Wert in 24 oder 48 Stunden. b) II. Gruppe. Er zeigte nur eine allmähliche Zunahme bis zum Tod, der in relativ früherem Stadium eintrat. Unter 10 Fällen gehören 7 Fälle zu der I. Gruppe und 3 Fälle zu der II. Gruppe und bei Sektion wurden in der I. Gruppe heftige, aber in der II. Gruppe relativ milde peritonitische Erscheinungen konstatiert. Im allgemeinen zeigte der Jodsäure-Wert in Femoralarterie und -vene sowie Pfortader parallele Veränderungen. 4) Bei Kaninchen mit experimenteller Bakteriämie: Die. Zunahme des JodsäureWertes war anfangs und die deutliche Abnahme später nachweisbar. Diese Veränderung stimmt mit der oben angegebenen I. Gruppe in der experimentellen Peritonitis überein

2 Fälle von Rückemarksneurinom

Fall 1. Ein 37 jähriger Mann klagte seit 1927 uber neuralgieartige Schmerzen am Lendenteil und in der rechten Kniegelenkgegend und wurde von verschiedenen Arzten unter Diagnose von Lendenwirbelkaries, wänderniere oder tuberkuloser Huftgelenkentzundung ohne neunenswerten Erfolg behandelt. Zwischendurch traten an beiden unteren Extrernitäten allmahlich Shibiregefühl und motörische Störungen zutage. Am 6/VI 1935 aufgenommen. Vollkommene schlaffe Lahinung beider Unterextremitäten und Sensibilitätsstörungen abwärts vom Nabel bis zur Fussspitze. Myelo- graphisch totale Arretierung des Lipjodolschattens in der Hohe vom 12. Brust- und 1. Lendenwirbel. Laminektomie am 7/VI 1935. Es wurde hier nur Meningitis spinalis circumscripta, aber kein Tumor festgestellt. Nach der Operation wurde jede Klage nicht so bedeutend beeinflusst. Reoperation am 7/III 1938. Diesmal wurde zahlreiche reiskorn- bis bohnengroesc Tumormasse infiltrierend in Cauda equina nachgewiesen und moglichst exstirpiert Dann verschwänd der neuralgieartige Schmerz fast ganz und auch einigermassen erholten sich die Sensibilitätesthrungen. Histologisch ergab sich der Tumor als Neurinom. Fall 2 Ein 29 jähriger Mann bekam im Mai 1933 Shibiregefühl unterhalb der linken Kniegelenkgegend uud wurde unter Diagnose von Beri-beri behandelt. Allmahlich verschlimmerten sich die Sensibilitätssthrungen, die 1 jähr spater auf der rechten Unterextremität uud zwär oben zum Unterbauch verbreiterten. Gleichzeitig trat auch die Gangstörung auf, aber doch nirgends Schmerzen. Am 14/XII 1937 aufgenommen. Spastisch paretischer Gang mit positivem Rombergachem Phanomen. Seusibilitätsstörungen; von 3 Q.F.B. obelhalb des Nabels bis zur Fussspitze. Myelographisch volkommenes Stop des Moljodolschattens in Form von 2 langen Streifen in der Hobe vom 5. und 6. Brustwirbel. Laminektomie am 17/XII 1937. In der Hohe vom 8. Bruetwirbel wurde ein intramedullarer Tumor gefunden, deseen Probestuck sich histologisch als Neurinom erwies. Reoperatian am 14/I 1938. Intradural und extramedullar sass ein grauweisslicher, daumenspitzgrosser Tumor, der sich mit Rückenmark massig fest verwuohs. Totale Exstirpation. 60 Tage nach der Operation wurde der Kranke fast ausgeheilt und entlessen. Anbei fuhrte Verfasser an der Hand von 14 Fällen vom Neurinome, die Verfasser aus dem japanischen Schrifttum bis zum jähre 1937 heraussortiert hat, eine kurze stätistibche Betrachtung

Über die Wirkungen der wiederholt vorgenommenen subkutanen Adrenalininjektion auf die Darmbewegungen

Nach eigenen Untersuchungen meinte der Verf. eine wiederholt vorgenommene subkutane Injektion von 0.1-0.3cc Adrenalin (1:1000) bei　Kreislaufsschwäche, die infolge einer akuten　Peritonitis eintrat, als eine zweckmässige　Behandlung bestätigt zu haben. Aber es stellte sich heraus, dass diese Behandlungsweise nicht ganz einwandfrei war, weil das Adrenalin auf　Darmbewegungen eine hemmende Wirkung ausübt und dabei die Darmparese, die bei einer akuten　Peritonitis fast immer eintritt, beschleunigt.　Darum hat der Verf. neuerdings bei Kaninchen die Wirkungen der wiederholt vorgenommenen subkutanen Adrenalininjektion mit verschiedener Dosis auf die Darmbewegungen und den Zusammenhang der Injektion mit den Darmtoniken, wie Atonin, Vagostigmin, ColiAntivirus u. dgl. festzustellen versucht. An den Mittelbauch der Kaninchen hat der Verf. das Koiwaische Bauchfenster (8×11cm) angelegt, wodurch er unter beliebigen Bedingungen die Bewegungen des Dünnund Dickdarmes fein beobachten konnte. Die Ergebnisse der Untersuchungen lassen sich folgendermassen zusammenfassen: 1) Adrenalininjektion von pro Kilo. 0.05-0.15cc: Nach 2 bis 6 maligen Injektionen stellte sich eine deutliche Hemmung der Darmbewegungen ein, die bis zum fast vollständigen Stillstand der Bewegungen voranschritt; diese hemmende Wirkung aber war nur vorübergehend und die Darmbewegungen kehrten nach 30-50 Minuten wieder. 2) Adrenalininjektion von pro Kilo. 0.005-0.025ce: Keine nennenswerten Wirkungen auf die Darmbewegungen konnten erkannt werden, auch nicht sogar nach 20-30 maligen Injektionen. 3) Für den Darm, der nach der Adrenalininjektion paretisch geworden war, wurde eine subkutane Injektion von 0.5cc Atonin resp. Vagostigmin vorgenommen. Nach 5-8 Minuten kehrten die Darmbewegungen rasch wieder. Dabei wurde festgestellt, dass das Atonin viel stärker wirkt als das Vagostigmin. 4) Nach der Vornahme der intraabdominalen Einspritzung von 5.0cc Coli-Antivirus wurde eine langsame Wiederkehr der Darmbewegungen beobachtet, die sich zuerst in dem Darmbezirk zeigte, der vorher ins Coli-Antivirus eingetaucht worden war. Aus diesen Ergebnissen kann man den Schluss ziehen, dass die Adrenalintherapietrotz der vorübergehenden Darmparese-für die Kreislaufsschwäche, die sich infolge einer akuten Peritonitis einstellt, im Vergleich mit den übrigen Therapien keine nachteilige Wirkungen aufzuweisen hat; wenn man sie in Verbindung mit dcr Antivirustherapie anwendet, so kann man einen befriedigenden Erfolg erzielen

Experimentelle Untersuchungen über die Veränderungen des Adrenalingehaltes im Blute bei akuter Peritonitis (II. Mitteilung.) Über den Einfluss des Blutes auf den isolierten Kaninchendünndarm sowie die Veränderungen der Pupillenweite bei Kaninchen, denen bei akuter Peritonitis die obcren

Um die Veränderungen des Adrenalingehaltes im Blute bei akuter Peritonitis biologisch zu erforschen, hat Verf. bei Kaninchen den Einfluss des Blutes auf den isolierten Dünndarm und die Veränderungen der Pupillenweite bei Kaninchen, von denen das Ganglion cervicale superius entfernt war, imtersucht. 1) Das Blut der Kaninchen, welche an Peritonitis leiden, wurde aus dem Dauerkanüle in A. carotis communis entnommen und zwar 15.0cc mit Zusatz von 0.001g Novirudin während der Zeitdauer von 4, 8, 12 und Stunden, Das auf solche Weise entnommene Blut wurde dann in das Wasserbecken, welches 30.0cc Lockesche Lösung enthielt, gegossen und seine Wirkungen auf den Kaninchendünndarm beobachtet. a) Am Ende der 4. Stunde zeigte der Dünndarm eine leichte Tonusherabsetzung. b) Am Ende der 8. Stunde zeigte er keine nennenswerte Verandernngen. c) Am Ende der 12 Stunde zeigte er eine deutliche Tonusherabsetzung; bei einem Fall wurde sogar ein temporärer Stillstand der Darmbewegung beobachtet. d) Am Ende der 24. Stunde traten bei drei Fallen eine starke Tonussteigerung auf, während eine bedeutende Tonuserschlaffung nur bei einem Fall beobachtet wurdc. 2) Von einem Kaninchen wurde das rechte Ganglion cervicale superius operativ reseziert; 48 Stunden danach wurde die operierte Seite von der Myosin angegriffen. An diesem Kaninchen wurde sodann eine akute Peritonitis durch die intraabdominale Einspritzung von Coli-Bouillon experimentell erzeugt und am Ende 4., 8., 12, und 48. Stunde die horizontale Pupillenweite an der operierten Seite mit dem Haabschen Pupillometer gemessen. Die Untersuchungsresultate lassen sich folgendermassen zusammenfassen: a) I. Gruppe. Die Pupillenweite der operierten Seite erweiterte sich allmählich während der 4-12 Stunden, um dann wiederum sich zu verengern und zum Anfangszustand zu gelangen. Zu dieser Gruppe gehörten vier unter 6 Fällen; sie zeigten meist erhebliche peritonitische Symptome. b) II. Gruppe. Allmähliche Erweiterung der betreffenden Pupillenweite wurde an zwei unter 6 Fällen beobachtet; diese beiden Falle wiesen relativ milde peritonitische Symptome auf; aber die Kaninchen der sämtlichen Fälle starben innerhalb von 24 Stunden. Auf Grund der oben angegebenen biologischen Beobachtungen und der Ergebnisse der Untersuchungen über den Jodsaure-Wert, von welchem hereits in der I. Mitteilung Bericht erstattet wurde, ist Verf. zu den folgenden Schlüssen gekommen: Bei der skuten Peritonitis vermehrt sich allmählich der Adrenalingehalt im Blute entsprechend dem Fortschreiten der Symptome, um die Blutdrucksenkung abzuhalten; im späteren Stadium der Peritonitis jedoch wurde die Sekretions- und Ausscheidungstätigkeit des Adrenalins in der Nebenniere schwächer; in der Blutbahn verminderte sich der Adrenalingehalt auch in geringem Masse als beim normalen Zustand

Über Struma maligna

Verfasser berichtete über 8 Fälle von Struma maligna in der Chirurgischen TsudaKlinik und stellte ausserdem an 34 Fallen, die die eigenen 8 Fälle und 26 Fälle aus dem japanischen Schrifttum der Jahre 1926-1937 einschliessen, statistische Beobachtungen an. Diese möehte Verf. in folgender Weise zusammenzufassen: 1. In der Chirurgischen Tsuda-Klinik wurden in 13 Jahren, von 1936 bis 1938, 53 Fälle von Struma aufgenommen; davon wurden 8 Fälle, d.h. ca. 15%, als Strum maligna festgestellt. 2. Was Lebensalter und Geschlecht betrifft, so erstreckte sich das Auftreten der Struma mäligna vom 28. bis zum 70. Lebensjahre und im weiblichen Geschlecht auf 6 und im mannlichen auf 2 Falle. Statistisch tritt Struma maligna am häufigstien im 5. und 6. Dezennium auf und sie kommt bei Frauen etwa 1.5 bis 2 mal häufiger vor als bei Männern. 3. Von den 8 Fällen wurden 4 in der rechten, 3 in der linken und nur 1 in den beiden Lappen beobachtet. 7 Fälle sind als aus vorheriger Struma entwickelt anzunehmen. 4. Histologisch wurden 6 Fälle als malignes Papillom, 1 Fall als wuchernde Struma festgestellt. Statistisch über die epithelialen Geschwülste der Schilddrüse liegt es in Japan folgendes vor: 1) Metastasierende Struma 5 Fälle (8.7%) 2) Wuchernde Struma 11 Fälle (19.3%) 3) Malignes Papillom 23 Fälle (40.4%) 4) Karzinom 18 Fälle (34.6%) 5. Von den 8 Falle wurden 2 klinisch als Struma nodosa diagnostiziert und operativ reseziert. Erst nach der histologischen Untersuchung wurde das Papillom sicher festgestellt. 6. Bei 6 Fällen war eine radikale Operation unmöglich; es wurde Röntgenbestrahlung ohne nennenswerten Erfolg durchgeführt

Experimentelle Untersuchungen über die Veränderungen des Adrenalingehaltes im Blute bei akuter Peritonitis. (III. Mitteilung.) Versuche mit dem Kaninchen-Ohr-Präparat und dem Blütdruckverfahren unter Berucksichtigung der Adrenalinadsorption der roten Blutkörperchen.

In der II. Mitteilung hatte der Verf. den Adrenalingehalt im Blutserum bei akuter Peritonitis durch die Anwendung der Kaninchendunndarmmethode bestimmt, Seitdem aber haben viele Autoren sowohl in vitro als auch in vivo festgestellt, dass die roten Blutkörperchen das Adrenalin adsorbieren. Dadurch augeregt, hat Verf., wie hier beschrieben wird, eine Bestimmung des Adrenalingehaltes im Blut bei akuter Peritonitis nach der Okamuraschen Methode geplant. Das Vollblut und Blutpiasma wurde aus den Versuchskaninchen, bei denen eine akute Peritonitis durch intraabdominale Einspritzung von Kolibazillen bzw. Staphylokokken, hervorgerufen worden war, entnommen, und zwar in der 4., 8. sowie 24. Stunde und besonders im agonalen Zustand nach dem Eintritt der Peritonitis. Das Vollblut und Blutplasma wurden sodann extrahiert, um in diesem Extrakt den Adrenalingehalt durch Anwendung von Kaninchen-Ohr-Präparat und Blutdruckverfahren zu bestimmen. Die Ergebnisse lassen sich folgendermassen zusammenfassen: 1) Das Vollblut, das aus den Femoralvenen gesunder und normaler Kaninchen entnommen worden war, erwies in seinem Extrakt durch die Anwendung von Kaninchen-Ohr-Praparat eine positive Adrenalinwirkung. Im Plasmaextrakt dagegen wurde eine solche Wirkung nicht beobachtet. 2) Von der 4. bis zur 10. Stunde nach dem Eintritt der akuten Peritonitis (die Lebensdauer der Versuchskaninchen beträgt durchschnittlich 20 Stunden) wirkte das Adrenalin im Vollblut-sowie Plasmaextrakt viel stärker als in demjenigen der normalen Kaninchen. Später jedoch und insbesondere im Eatrakt aus den agonalen Kaninchen konnte keine Adrenalinwirkung nachgewiesen werden. Der Adrenalingehalt im Vollblutextrakt veranderte sich parallel mit demjenigen im Plasmaextrakt