Maternal and infant age, feeding options, ART use and singlet/multiple pregnancy affect rates of mother-to-child transmission of HIV in Cameroon, 2004–2013

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Immunomodulation par l'interleukine-7 au cours des infections par les virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et simienne (VIS)

PARIS7-Bibliothèque centrale (751132105) / SudocSudocFranceF

Le système IL-2/Récepteur de l'IL-2 (les dysfonctionnements de la voie de signalisation Jak/Stat dans le cadre de l'infection par le VIH)

PARIS7-Bibliothèque centrale (751132105) / SudocSudocFranceF

Etude de l'expression et des mécanismes de signalisation des récepteurs de l'IL-2, 7 et 15 exprimés à la surface des lymphocytes humains

Les interleukines- (IL-) IL-2, IL-7 et IL-15 sont des cytokines dont le rôle est central dans la régulation de l homéostasie lymphocytaire. Leurs récepteurs multimériques spécifiques (IL-2R, IL-7R et IL-15R) partagent la chaîne commune g (gc). L IL-2 et l IL-15 partagent un récepteur d affinité intermédiaire constitué d une chaîne IL-2Rb et de la chaîne gc. De plus, chacune de ces deux cytokines possède un récepteur spécifique d affinité forte, constitué des chaînes IL-2Rb et c auxquelles s associe une chaîne a spécifique de l IL-2 ou de l IL-15. Seules les chaînes partagées sont responsables de la transduction des voies de signalisation, pourtant l IL-2 et l IL-15 ont des fonctions différentes in vivo. Au cours de mes travaux de thèse, nous nous sommes donc intéressés aux bases moléculaires qui pourraient être responsables de ces différences chez les lymphocytes NK quiescents, qui expriment fortement la chaîne IL-2R . A partir de cette observation nous avons caractérisé, à la surface des cellules COS transfectées, un nouveau site de liaison à l IL-2, l homodimère IL-2R /IL-2R , qui fixe l IL-2 avec une constante de dissociation de 1 nM.De plus, nous avons démontré que l activation des lymphocytes Natural killer par chacune des trois cytokines, déclenche des programmes cellulaires identiques qui coordonnent de manière dynamique dans le temps l expression séquentielle des récepteurs d affinité forte de l IL-15 et de l IL-2. Le rôle de ce basculement de spécificité de réponse pourrait être important dans l'articulation des réponses immunes innées et adaptatives.Par ailleurs, les voies de signalisation activées par ces cytokines sont altérées lors de l infection par le VIH et contribuent à la diminution du taux de lymphocyte T CD4+, dont l homéostasie est régulée chez les donneurs sains par l IL-7. Afin d identifier, par comparaison, les bases moléculaires à l origine de ce dysfonctionnement, nous avons étudié les mécanismes de signalisation du récepteur de l IL-7. Nous avons démontré que la fixation d IL-7 entraîne l arrêt de la diffusion de son récepteur, dû à une interaction forte avec le cytosquelette, ainsi qu une localisation du récepteur au niveau des radeaux lipidiques où l on retrouve la signalisation la plus forte. Les résultats obtenus chez les patients virémiques montrent que ce récepteur est localisé au niveau des radeaux lipidiques avant activation par l IL-7. Ce défaut de localisation pourrait être à l origine du dysfonctionnement du récepteur et, par conséquent, de la diminution du taux de lymphocytes T CD4+.A travers l ensemble de ces résultats, nous avons pu mettre en évidence que la différence de fonction et de signalisation de ces interleukines ainsi que la fonctionnalité de leurs récepteurs, s expliquent notamment par la régulation spatiale et temporelle de leurs chaînes réceptrices.PARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Fine analysis of immunoreactivity of V3 peptides: antibodies specific for V3 domain of laboratory HIV type 1 strains recognize multiple V3 sequences synthesized from field HIV type 1 isolates

Production of cross-reactive antibodies recognizing the V3 loop--that is, the principal neutralizing determinant (PND)--of various HIV-1 isolates is an important challenge in the development of passive immunotherapy or vaccinations against AIDS. We have produced two types of antibodies to the V3 domain of HIV-1: (1) antibodies against the HIV-1 MN laboratory strain generated in rabbits and (2) antibodies targeted to the HIV-1 LAI laboratory strain induced in chimpanzees. These antibodies were shown to be specific for HIV-1 subtype B. The cross-reactivity of these antibodies has been evaluated against a large panel of peptides representing different parts of the V3 loop. Seventy-five peptides, referred to as clinical peptides, were synthesized according to HIV-1 sequences recovered from PMBCs of 27 patients followed in three Parisian hospitals. Thirteen V3 peptides derived from 4 HIV-1 laboratory strains (MN, LAI, SF2, and RF) were also included in the study. The results show that both the amino-terminal and central parts of the V3 loop are immunogenic. The rabbit antibodies against the amino-terminal end of the PND proved to be highly cross-reactive against the clinical peptides. The anti-gp160 antibodies induced in one chimpanzee recognized a significant proportion of the panel of V3 clinical sequences. These antibodies cross-reacted mainly with the apex of the V3 loop. These data give some additional indications on the immunogenicity of the V3 loop and further demonstrate that extensive cross-reactivity of anti-V3 antibodies can be obtained on field HIV-1 isolates despite the high variability of the V3 loop amino acid sequence