Immunogenicity induced by biologicals in the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis: View of the problem

The present-day views of the immunogenicity of biological agents (BAs) used to in the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis are analyzed. The immunogenicity of these medicaments is noted to depend on their molecular structure, individual patient characteristics, and used treatment regimens. As this takes place, the primary structure of the drug and its posttranslation modifications during manufacture are key factors. It is pointed out that a number of antigenic structures may give rise to the body's BA antibodies – murine epitopes, idiotopes, and allotropes, neoantigens forming in the coupling area of hybrid proteins, nonlinear epitopes present in the aggregated preparations. BAs that tend to form large immune complexes with these antibodies are most immunogenic. The antibodies to most BAs, except drugs based on soluble tumor necrosis factor-α receptors (etanercept), are neutralizing, i.e. they affect the efficiency of therapy, particularly when used over a long period of time.The results of trials evaluating the impact of antibodies to BAs on their clinical value are considered. It is believed that immunogenicity is itself of great importance in respect to the occurrence of the escape phenomenon of a response to BA therapy and to its safety. Attention is drawn to immunogenicity diagnostic problems; at the same it is noted that none of the used laboratory diagnostic techniques can reveal individual BA antibody forms and isotypes. It is concluded that there is a need for further investigations to standardize optimal methods for diagnosing neutralizing antibodies, to elaborate criteria for predicting a response to therapy in terms of an immunogenicity factor, and to reveal pathogenetic mechanisms responsible for the production of antibodies to BAs. The design of novel medicaments with minimal immunogenicity will depend on whether these mechanisms are common to all drugs or specific

РЕЗУЛЬТАТЫ ОЦЕНКИ СРАВНИТЕЛЬНОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ СЕКУКИНУМАБА И АДАЛИМУМАБА В ЛЕЧЕНИИ ПСОРИАТИЧЕСКОГО АРТРИТА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МЕТОДА СОГЛАСОВАННОГО СКОРРЕКТИРОВАННОГО НЕПРЯМОГО СРАВНЕНИЯ

To date there have been no results of a direct comparison of the efficiency of using tumor necrosis factor-α inhibitors, secukinumab (SCM) and adalimumab (ADA) in particular, to treat psoriatic arthritis (PsA). This suggests that there is a need to apply the Matching-Adjusted Indirect Comparison (MAIC) method that will be able to choose a treatment option for PsA. Objective: to compare the efficacy of SCM andADAby using the MAIC method in patients with active PsA.Patients and methods. The results of usingADAin the Adalimumab Effectiveness in Psoriatic Trial (ADEPT), a randomized clinical trial (RCT), and SCM in the FUTURE 2 RCT were compared according to theAmericanCollegeof Rheumatology (ACR) and Psoriatic Area and Severity Index (PASI) criteria. The analysis based on the MAIC principles included aggregated data on 151 patients with active PsA from the ADEPT RCT and 189 patients from the FUTURE 2 RCT.Results. At 16 weeks, ACR20/50/70 responses were observed in 74.4/50.1/18.5% of the patients treated with SCM 150 mg, in 65.5/50.1/50.1% of those treated with SCM 300 mg, and in 55.6/32.5/20.5% of those receivingADA, respectively. Both doses of SCM had a significant advantage over the dose ofADAaccording to ACR20 and ACR50 responses. A PASI75 response forADAand SCM 150/300 mg was observed in 60.9 and 59.5/64.1% of the patients; and a PASI90 response was seen in 39.1 and 47.7/40.8% of the patients, respectively. At 24 weeks of treatment, ACR20, ACR50, and HAQ-DI responses in patients receiving SCM 150 and 300 mg were significantly higher than in PsA patients takingADA. No statistically significant differences were observed in ACR70 response rates. The ratio of ACR20 and ACR50 indicators was similar after 48 weeks of treatment initiation. Assessment of the dynamics of psoriasis yielded similar results.Conclusion. Patients with active PsA demonstrated the advantage of therapy with SCM 150 and 300 mg over that withADA. There was a greater improvement in quality of life in patients with PSA treated with SCM. До настоящего времени отсутствуют результаты прямого сравнения эффективности применения при псориатическом артрите (ПсА) препаратов – ингибиторов фактора некроза опухоли α (ФНОα), в частности секукинумаба (СКМ) и адалимумаба (АДА). Это свидетельствует о необходимости использования метода согласованного скорректированного непрямого сравнения (MatchingAdjusted Indirect Comparison – MAIC), что позволит осуществлять выбор вариантов терапии ПсА. Цель исследования – сравнение эффективности СКМ и АДА с помощью метода MAIC у пациентов с активным ПсА.Пациенты и методы. Выполнено сравнение результатов применения АДА, полученных в рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) ADEPT, а также СКМ, полученных в РКИ FUTURE 2, по критериям ACR и PASI. В анализ по принципам MAIC включены агрегированные данные о 151 пациенте с активным ПсА из РКИ ADEPT и 189 пациентах из РКИ FUTURE 2.Результаты. Установлено, что на 16-й неделе ответ по критериям ACR20/50/70 наблюдался соответственно у 74,4/50,1/18,5% больных на фоне терапии СКМ 150 мг, у 65,5/50,1/50,1% – на фоне терапии СКМ 300 мг и у 55,6/32,5/20,5% – на фоне терапии АДА. Показано значимое преимущество обоих доз СКМ по сравнению с АДА по критериям ответа ACR20 и ACR50. Ответ по PASI75 для АДА и СКМ 150/300 мг отмечался у 60,9 и 59,5/64,1%, а PASI 90 – у 39,1 и 47,7/40,8% пациентов соответственно. На 24-й неделе лечения ответ по ACR20, ACR50 и HAQ-DI в группе пациентов, получавших СКМ в дозах 150 и 300 мг, был значимо выше, чем у больных ПсА, в лечении которых был использован АДА. По показателю ACR70 статистически значимых различий не выявлено. Аналогичным было соотношение показателей через 48 нед после начала лечения по критериям ACR20 и ACR50. Сходные результаты получены и при оценке динамики псориаза.Выводы. У пациентов с активным ПсА продемонстрировано преимущество терапии СКМ в дозах 150 и 300 мг по сравнению с АДА. У больных ПсА, в лечении которых был использован СКМ, отмечено более выраженное улучшение качества жизни

EFFICACY OF CERTOLIZUMAB PEGOL IN THE TREATMENT OF PSORIATIC ARTHRITIS

The paper analyzes the data available in the literature on the mechanisms of action of certolizumab pegol (CZP), a new tumor necrosis factor-α (TNF-α) inhibitor for the treatment of active psoriatic arthritis (PsA). It describes the unique molecular structure of the drug and its mechanism of action and shows that CZP effectively inhibits TNF-α, without inducing cell apoptosis, and has also low immunogenicity. The results of the RAPID-PsA clinical trial of CZP are discussed. Treatment with CZP at different doses promptly suppresses the manifestations of both arthritis and psoriasis. There is evidence that CZP therapy prevents joint erosion formation in patients with active disease in particular. It is concluded that CZP is a promising drug to treat active PsA; however, it is necessary to conduct further fundamental and clinical studies of this class of drugs against certain cytokines

Иммуногенность, вызванная генно-инженерными биологическими препаратами при лечении псориаза и псориатического артрита: взгляд на проблему

The present-day views of the immunogenicity of biological agents (BAs) used to in the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis are analyzed. The immunogenicity of these medicaments is noted to depend on their molecular structure, individual patient characteristics, and used treatment regimens. As this takes place, the primary structure of the drug and its posttranslation modifications during manufacture are key factors. It is pointed out that a number of antigenic structures may give rise to the body's BA antibodies – murine epitopes, idiotopes, and allotropes, neoantigens forming in the coupling area of hybrid proteins, nonlinear epitopes present in the aggregated preparations. BAs that tend to form large immune complexes with these antibodies are most immunogenic. The antibodies to most BAs, except drugs based on soluble tumor necrosis factor-α receptors (etanercept), are neutralizing, i.e. they affect the efficiency of therapy, particularly when used over a long period of time.The results of trials evaluating the impact of antibodies to BAs on their clinical value are considered. It is believed that immunogenicity is itself of great importance in respect to the occurrence of the escape phenomenon of a response to BA therapy and to its safety. Attention is drawn to immunogenicity diagnostic problems; at the same it is noted that none of the used laboratory diagnostic techniques can reveal individual BA antibody forms and isotypes. It is concluded that there is a need for further investigations to standardize optimal methods for diagnosing neutralizing antibodies, to elaborate criteria for predicting a response to therapy in terms of an immunogenicity factor, and to reveal pathogenetic mechanisms responsible for the production of antibodies to BAs. The design of novel medicaments with minimal immunogenicity will depend on whether these mechanisms are common to all drugs or specific.Выполнен анализ современных представлений об иммуногенности генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), применяемых в лечении псориаза и псориатического артрита. Отмечено, что иммуногенность этих лекарственных средств (ЛС) зависит от молекулярной структуры, индивидуальных характеристик пациента и используемой схемы лечения. При этом ключевыми факторами являются первичная структура препарата и его посттрансляционные модификации в процессе производства. Указано, что ряд антигенных структур может вызвать появление в организме антител к ГИБП – мышиных эпитопов, идиотопов и аллотопов, неоантигенов, образующихся в зоне стыковки гибридных белков, нелинейных эпитопов, присутствующих в агрегированных препаратах. Наиболее иммуногенными являются ГИБП со склонностью к образованию крупных иммунных комплексов с этими антителами. Антитела, которые появляются к большинству ГИБП, кроме ЛС на основе растворимых рецепторов к фактору некроза опухоли α (этанерцепт), являются нейтрализующими, т. е. влияющими на эффективность терапии, особенно при длительном использовании.Рассмотрены результаты исследований по оценке влияния антител к ГИБП на их клиническое значение. Полагают, что сама по себе иммуногенность имеет большое значение с точки зрения возникновения феномена «ускользания» ответа на терапию ГИБП и безопасности этого лечения. Обращено внимание на проблемы диагностики иммуногенности; при этом отмечено, что ни один из используемых методов лабораторной диагностики сегодня не позволяет выявлять отдельные формы и изотипы антител к ГИБП. Сделан вывод о необходимости проведения дальнейших исследований с целью стандартизации оптимальных методов диагностики нейтрализующих антител, разработки критериев прогноза ответа на терапию с учетом фактора иммуногенности, а также выявление патогенетических механизмов, ответственных за выработку антител к ГИБП. От того, являются ли эти механизмы общими для всех препаратов или они специфичны, будет зависеть и создание новых ЛС с минимальной иммуногенностью

Современные возможности терапии псориатического артрита

Predstavleny sovremennye dannye o rasprostranennosti, immunopatogeneze, osnovnykh klinicheskikh proyavleniyakh psoriaticheskogo artrita (PsA). Na osnovanii rezul'tatov randomizirovannykh klinicheskikh issledovaniy dan sravnitel'nyy analiz traditsionnykh i sovremennykh metodov terapii PsA biologicheskimi agentami.Представлены современные данные о распространенности, иммунопатогенезе, основных клинических проявлениях псориатического артрита (ПсА). На основании результатов рандомизированных клинических исследований дан сравнительный анализ традиционных и современных методов терапии ПсА биологическими агентами

Ингибиторы Янус-киназ в терапии псориатического артрита

The article presents an analysis of literature data on the use of a new group of targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) Janus kinase (JAK) inhibitors – tofacitinib (TOFA) and upadacitinib (UPA) – in psoriatic arthritis (PsA). The results of randomized placebocontrolled clinical trials and long-term observational studies indicate the high efficacy and safety of using TOFA and UPA in the treatment of patients with PsA who are resistant to synthetic DMARDs and tumor necrosis factor-α inhibitors. The information obtained so far allows us to recommend JAK inhibitors as a new pathogenetic approach to the treatment of PsA.В статье представлен анализ данных литературы о применении новой группы таргетных синтетических базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) ингибиторов Янус-киназ (Janus kinase, JAK) – тофацитиниба (ТОФА) и упадацитиниба (УПА) – при псориатическом артрите (ПсА). Результаты проведенных рандомизированных плацебоконтролируемых клинических исследованиий и длительных наблюдательных исследований свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности использования ТОФА и УПА в лечении пациентов с ПсА, резистентных к синтетическим БПВП и ингибиторам фактора некроза опухоли α . Полученные к настоящему времени сведения позволяют рекомендовать ингибиторы JAK в качестве нового патогенетически обоснованного подхода к терапии ПсА

Прогрессирование аксиального спондилоартрита

The spectrum of bone lesions in axial spondyloarthritis is of great interest. With inflammation and mechanical influence concurrence in the background, both tissue gain and tissue loss in a particular bone area can occur simultaneously. Moreover, if vertebral bone mass loss, perhaps, can be easily explained by chronic systemic inflammation, the reason of its gain, observed in axial spondyloarthritis remains a mystery. It is unclear whether it is a consequence of enhanced recovery processes after injury, adaptation to altered mechanical stress, response to inflammatory cells activation or cytokines, produced by them, or changes in Wnt signaling pathways (for example). Whether these factors act individually or collectively is also unclear.Разнообразие поражения костной ткани при аксиальном спондилоартрите вызывает большой интерес. На фоне конкурирующих между собой воспаления и механических воздействий на конкретном участке кости одновременно может происходить как прирост ткани, так и ее потеря. Причем, если потерю костной массы позвонков, пожалуй, легко объяснить хроническим системным воспалением, то ее новообразование, наблюдаемое при аксиальном спондилоартрите, остается загадкой. Неясно, является ли оно следствием усиления процессов восстановления после повреждения, адаптации к измененной механической нагрузке, реакции на активацию участвующих в воспалении клеток или продуцируемых ими цитокинов либо изменения в сигнальных путях Wnt (как пример), а также действуют ли эти факторы по отдельности или совокупно

Prospects for the use of monoclonal antibodies to interleukin 23 Gusеlkumab in psoriatic arthritis: New data

Among the pathophysiological mechanisms of immune-mediated inflammatory diseases (IMIDs), specific attention has been paid to the abnormal activation of Th17 type immune response related to the dysregulated synthesis of cytokines forming the interleukin (IL)-23 and IL-17 axis. IL-23 blockade is an innovative approach to the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis (PsA). Much of the interest has focused on guselkumab (GUS) (TREMFYA, Janssen, Johnson & Johnson, USA), a fully human IgG λ monoclonal antibody (mAb) targeting the p19 IL-23 subunit and the first-in-class treatment approved for patients with psoriasis and PsA. In patients with psoriasis, GUS is at least as effective as other biologic therapies for PsA and is superior to ustekinumab, an anti-IL-12/IL-23 mAb, and secukinumab, an anti-IL-17 mAb. Compared with TNF-α inhibitors, GUS therapy is less likely to cause infections and does not increase the risk of the reactivation of latent TB infection. The new GRAPPA guidelines (2021) recommend GUS (and other IL-23 inhibitors) for patients with PsA resistant to conventional disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs), who have peripheral arthritis, enthesitis, dactylitis, psoriatic skin and nail lesions. The paper discusses new data on the efficacy of GUS in patients resistant to TNF-α inhibitors, its benefits in patients with axial PsA, and safety during the COVID-19 pandemic